[发明专利]多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1;2;3-苯并三嗪-4-酮及其制备方法

说明书

本发明公开了一种多肽缩合剂1‑(二乙氧基磷酰氧基)‑1,2,3‑苯并三嗪‑4‑酮及其制备方法，属于氨基酸多肽技术领域。本发明的技术方案要点为：多肽缩合剂1‑(二乙氧基磷酰氧基)‑1,2,3‑苯并三嗪‑4‑酮，其结构式为：本发明还具体公开了该多肽缩合剂1‑(二乙氧基磷酰氧基)‑1,2,3‑苯并三嗪‑4‑酮的制备方法。本发明的合成过程中所用的原料为常用试剂，合成路线简单，多步一锅法反应条件温和且操作简单。

技术领域

本发明属于氨基酸多肽技术领域，具体涉及一种多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮及其制备方法。

背景技术

多肽是一种重要的生物活性物质。由于天然产物中生物活性肽含量极少，分离纯化又十分困难。因此人工合成肽就显得尤为重要。通过化学合成肽可以获得不同结构改造的肽，通过活性测试可以进行其构效关系研究。尽管肽的合成方法有很多种，但是各种方法都各有利弊。其中多肽合成一种重要的方法是羧基活化法，最早使用的是将氨基酸活化为酰氯、叠氮、对称酸酐以及混合酸酐的方法，这些方法存在氨基酸消旋、危险试剂使用和制备过程复杂等缺点，随后逐渐被后来的肽缩合试剂法所取代。

理想的多肽缩合剂应该具有制备方便、活性高、无消旋及副反应少等特点。目前使用的多肽缩合剂按照其结构可分为二亚胺型、磷正离子型和脲正离子型。第一个肽缩合剂是于1955年开发出来的N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(J.Am.Chem.Soc.,1955,77:1067.)。但是该多肽缩合剂在反应中生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，很难除尽。自1975年，Castro等人设计合成了第一个基于HOBt的磷正离子型缩合剂BOP以来，1-羟基苯并三唑HOBt为活化酯的磷正离子和碳正离子型多肽缩合剂迅速发展，再后来这种以3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮衍生化的碳正离子多肽缩合剂N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐 (TDBTU)(OrganicSynthesis,1-3,2013；PCT Int.Appl.,2005007634；Tetrahedron Letters,30(15),1927-30；1989)也得到了制备和应用。2014年，专利(ZL 20141010745.2) 报道了3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的同分异构体，1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制备方法，并应用在肽缩合中(ZL 201410107410.6)。有机磷缩合剂也是很重要的一种，基于3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的有机磷缩合剂主要有3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)(CAS 165534-43-0)和3-(2'-氧-1',3',2'-二氧杂磷杂环己烷基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DOPBT)(CAS 156147-88-5)。DOPBT的缺点是溶解性能差，只有在DMF中才能更好地溶解，限制了它的进一步应用。目前，基于 1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的有机磷肽缩合剂尚未见相关报道。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种结构新颖且性能优异的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮。

本发明解决的另一个技术问题是提供了一种操作简单、易于控制、产率较高且通过一锅多步合成的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，其特征在于该1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的结构式为：