[发明专利]盐酸达泊西汀有关物质、其制备方法和应用

说明书

本发明涉及盐酸达泊西汀的有关物质、其制备方法及其应用。所述有关物质为(R)‑3‑((R)‑3‑(萘‑1‑氧基)‑1‑苯基丙氧基)‑1‑苯基丙‑1‑醇和/或(S)‑N,N‑二甲基‑3‑((R)‑3‑(萘‑1‑氧基)‑1‑苯基丙氧基)‑1‑苯基丙‑1‑胺及其盐，尤其是盐酸盐。在盐酸达泊西汀及其中间体、原料药和制剂的生产、质检中检测和控制本发明提供的有关物质，有利于进一步提高盐酸达泊西汀的药物质量，减少可能存在的副作用，有利于提高用药安全性。

技术领域

本发明涉及盐酸达泊西汀有关物质、其制备方法和应用。

背景技术

盐酸达泊西汀为短效选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，主要用于18至 64岁患者的早泄治疗，由阿尔扎(Alza)公司(强生子公司)与美纳里尼集团 (Menarini Group)共同开发，2009年2月在在欧盟、新西兰、韩国等多个国家和地区获批上市。2013年12月在中国正式上市。中文化学名：(+)-(S)-N,N- 二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苄胺盐酸盐。结构式为：

盐酸达泊西汀产品质量的关键在于其杂质的控制。因此提供盐酸达泊西汀的杂质作为杂质对照品，用于原料药或后续制剂的质量控制，具有重要意义。

在国家食品药品监督管理总局(CFDA)的进口药品注册标准中披露了盐酸达泊西汀五个有关物质，如下表1所示：

表1：已披露的有关物质

然而，发明人在盐酸达泊西汀合成工艺的研究中，发现上述杂质研究不充分，还存在未披露的新的杂质。因此有必要进一步对其他可能存在的有关物质进行研究，以进一步提高盐酸达泊西汀的药物质量。

发明内容

本发明人在盐酸达泊西汀合成工艺的研究中，在现有技术的基础上发现了新的有机杂质A及其前体，如下表2所示：

表2：本发明的新有关物质

杂质A包括萘酚氧基结构、苯基结构以及脂肪胺基结构。采用Derek软件对新杂质潜在基因毒性进行预测，结果为有可能阳性(at least plausible)，因此有必要进行研究并加以控制。

为分析杂质来源，本发明人研究了现有的盐酸达泊西汀的制备工艺。专利 US 5,292,962中公开了相关合成工艺路线如下所示：

该工艺路线，以(R)-3-氯苯丙醇和1-萘酚为起始物料，在缚酸剂的作用下发生缩合反应，得到中间体1((R)-3-(萘-1-基氧基)-1-苯基丙-1-醇同1-萘酚)；接着，在缚酸剂的作用下，中间体1分别和甲基苯磺酰氯(MSCl)以及二甲胺 (DMA)发生双分子亲核取代反应，得到中间体2；最后，中间体2与HCl反应得到盐酸达泊西汀粗品，在异丙醇(IPA)中精制，得到盐酸达泊西汀精制品。

上述工艺路线中，起始物料(R)-3-氯苯丙醇和1-萘酚均是已商业化的可获得的化工品，性质稳定，易于储存和运输，且该合成工艺成熟，具有较高的工业价值，已作为盐酸达泊西汀的普遍制备方法。

然而，在制备盐酸达泊西汀的中间体1的反应过程中，SM1与SM2发生亲核取代反应，生成中间体1过程中产生杂质A前体。反应过程如下式 所示：

杂质A前体继续参与下一步反应，分别与甲基磺酰氯和二甲胺反应，生成杂质A后继续与盐酸形成杂质A的盐酸盐，如下式 所示：