[发明专利]一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种3‑三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法。将2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯胺与水、乙醇、四氟硼酸水溶液搅拌反应，再滴加亚硝酸盐水溶液反应，得2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐；然后与3‑苯基‑1,1,1,‑三氟丙酮在碱和溶剂条件下反应得到3‑[2‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)腙]‑1,1,1‑三氟甲基‑3‑苯基丙‑2‑酮；最后在氧化剂和溶剂条件下反应，得到具有式I所示结构的3‑三氟乙酰基吲唑衍生物。本发明方法首次实现了抗体外寄生虫功能分子3‑三氟乙酰基吲唑衍生物I的合成，具有操作简单、安全，反应条件温和的优点，具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法。

背景技术

具有式I结构的3-三氟乙酰基吲唑衍生物是一种被证实具有抗体外寄生虫功能的化合物(N.Gauvry,J.Fruechtel,W.Schorderet,B.Sandra,J.A.Bouvier,A.-G.S.Novatis,WO 2008074757,2008)。但是其合成方法却未被报道。

因此，发展高效合成3-三氟乙酰基吲唑衍生物I的方法目前仍是一个挑战性的研究课题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，所述3-三氟乙酰基吲唑衍生物具有式I所示的结构：

所述合成方法包括如下步骤：

(1)在反应器中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、水、乙醇、四氟硼酸水溶液，在0～40℃下搅拌反应0.1～2h，冷却至0～10℃，滴加亚硝酸盐水溶液，在0～10℃下继续搅拌0.5～5h，析出白色沉淀，过滤，洗涤，干燥，得2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐；

(2)在反应器中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐、3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、碱和溶剂，在0～70℃下搅拌反应0.05～24h，反应结束后冷却至室温，加入水，有机溶剂萃取反应液，蒸发除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮；

(3)在反应器中，加入3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、氧化剂和溶剂，在0～70℃下搅拌反应0.05～24h，反应结束后冷却至室温，加入水，有机溶剂萃取反应液，蒸发除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到具有式I所示结构的3-三氟乙酰基吲唑衍生物。

步骤(1)中所述亚硝酸盐优选为亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钾、亚硝酸银中的至少一种。

步骤(1)中所述2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺与亚硝酸盐的摩尔比优选为1:(1～1.5)。

步骤(2)中所述2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐与3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮的摩尔比优选为1:(1～3)。

步骤(2)中所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺和三乙烯二胺中的至少一种；碱的加入量与2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐的摩尔比为(1～4):1。

步骤(2)中所述的溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、水、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或两种以上的混合。