[发明专利]一种普瑞巴林中间体合成方法

说明书

本发明公开了一种普瑞巴林中间体合成方法，包括如下步骤：S1、2‑氰基‑5‑甲基‑2‑烯己酸乙酯(A)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入异戊醛94.6g(1.1mol)，氰乙酸乙酯113g(1.0mol)，正己烷127ml和正二丙胺1.00g(0.01mol)，升温；回流反应，用分水器分水，反应至没有水分出为止，降温。与现有技术相比具备以下优点：用甲基叔丁基醚作溶剂，分层难，不能除杂质，溶剂不能回收利用，增加了原料成本，酰胺收率也较低，不适合。乙酸乙酯可用，但乙酸乙酯与水互溶性大，导致少量酰胺粗品溶解于水中，酰胺收率偏低，同时乙酸乙酯回收率低，用甲苯避免了乙酸乙酯的缺点，所以确定选择用甲苯作氨化溶剂。酰胺的质量情况没有建立相应的HPLC标准，采用该工艺所得的酰胺在以后的检测中其质量是合格的。

技术领域

本发明涉及一种药物合成方法，更具体地说，尤其涉及一种普瑞巴林中间体合成方法。

背景技术

普瑞巴林，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品。化学名称(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为C8H17NO2，分子量为325.4242。普瑞巴林为抗癫痫药，临床上主要治疗带状疱疹后神经痛。

现有的普瑞巴林中间体合成方法工艺中，医工院工艺均选用正己烷作为溶剂，而正己烷毒性较大，正己烷浓度限量290ppm,环己烷浓度限量3880ppm，同时环己烷的沸点较高有利于提高回收率，所以考虑用环己烷替代正己烷，并考察用量，为此，我们提出一种普瑞巴林中间体合成方法。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种普瑞巴林中间体合成方法，能够带来的好处：用甲基叔丁基醚作溶剂，分层难，不能除杂质，溶剂不能回收利用，增加了原料成本，酰胺收率也较低，不适合。乙酸乙酯可用，但乙酸乙酯与水互溶性大，导致少量酰胺粗品溶解于水中，酰胺收率偏低，同时乙酸乙酯回收率低，用甲苯避免了乙酸乙酯的缺点，所以确定选择用甲苯作氨化溶剂。酰胺的质量情况没有建立相应的HPLC标准，采用该工艺所得的酰胺在以后的检测中其质量是合格的。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种普瑞巴林中间体合成方法，包括如下步骤：

S1、2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯(A)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入异戊醛94.6g(1.1mol)，氰乙酸乙酯113g(1.0mol)，正己烷127ml和正二丙胺1.00g(0.01mol)，升温；回流反应，用分水器分水，反应至没有水分出为止，降温；减压回收溶剂至断流；

S2、2-氰基-3-异丁基-4-乙基甲酰基戊二酸二乙酯(B)的制备：向装有A号物的反应瓶中依次投入丙二酸二乙酯192g和正二丙胺10.1g；在50℃下搅拌反应1小时；

S3、3-异丁基戊二酸(C)的制备：在生成B的反应瓶中投入540ml(浓度为18～19％)的盐酸，升温；回流反应72小时，至B基本反应完；反应完毕，将反应体系冷至70～80℃，分别用450ml，270ml甲苯萃取两次，合并有机层，蒸除溶剂，得C号物160.6g；

S4、3-异丁基戊二酸酐(D)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入C号物160.6g，醋酸酐103.5g，搅拌下回流反应2.5小时；反应完毕，减压回收反应中生成的醋酸和过量的醋酸酐，获深棕黄色油状物(D)；

S5、(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(E、酰胺)的制备：将上步所获深棕黄色油状物(D号物)冷至室温，用甲基叔丁基醚147g稀释；在1000ml反应瓶里加入114g浓氨水和215ml水，降温；在25℃以下，搅拌下，将上述混和液滴加至氨水中，滴加完毕，在25℃以下继续反应35分钟；反应完毕，分层，水层减压抽出有机溶剂，水层在搅拌下用浓盐酸(约119g)缓慢调PH＝1.5，析出大量固体，滴完后，降温到0～10℃，过滤，滤饼用115ml洗涤，得粗品减压烘干。