[发明专利]一种7-氮杂吲哚的制备方法

说明书

本发明公开了一种7‑氮杂吲哚的制备方法，属于药物化学合成技术领域。利用化合物I即2‑氨基‑3‑甲基吡啶和N‑甲基甲酰苯胺在脱水剂作用下，发生加成消除反应，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ在强碱作用下发生分子内关环，得到目标化合物Ⅲ。本发明只需两步合成就可得到目标产物，该方法后处理简单、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种7-氮杂吲哚的制备方法。

背景技术

7-氮杂吲哚系列化合物是一类重要的杂环中间体，具有良好的生物和药用价值，是许多药物的核心结构，如抗肿瘤药，多巴胺D4受体，p38激酶抑制剂，凝血酶抑制剂等，因而在医学研究中具备广泛的应用价值。

目前，国内外报道合成7-氮杂吲哚的方法比较少，一篇Joc文献(R.R.Lorenz,B.F.Tullar,C.F.Koelsch,S.Archer,J.Org.Chem.1965,30,2531)报道了如下方法：

该路线步骤a中2-氨基-3-甲基吡啶与原甲酸三乙酯反应的产物不稳定，极易变质，导致反应b产品纯度不高；步骤c中，反应条件是在250℃下回流关环，反应温度过高，不易控制，耗能高。这些缺点都给其工业化生产带来不便。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种合成7-氮杂吲哚的制备方法，该方法操作简单，适用于工业化生产。

本发明的目的是这样实现的：

一种7-氮杂吲哚的制备方法，包括下列步骤：

a、2-氨基-3-甲基吡啶即化合物I在溶剂和脱水剂的作用下，与N-甲基甲酰苯胺发生加成消除反应，得到N-甲基-N-苯基-N’-(2-(3-甲基吡啶)基)甲脒即化合物Ⅱ；其中，所述脱水剂为P₂O₅或PCl₅；化合物I与脱水剂的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；化合物I与N-甲基甲酰苯胺的摩尔量之比为1.0:1.0；反应温度为40℃；反应时间为4h；

b、化合物Ⅱ在强碱和溶剂的作用下，发生分子内关环，得到7-氮杂吲哚即化合物Ⅲ；所述强碱为正丁基锂、NaHMDS或LDA；化合物Ⅱ与强碱的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；反应温度为-20℃；反应时间为5h；反应过程如下式所示：

其中，步骤a中：

所述反应溶剂为二氯甲烷；

所述脱水剂优选地，为PCl₅；所述化合物I与脱水剂的摩尔量之比优选地，为1.0:1.2；

优选地，步骤a中，所述反应完成后，还包括：反应体系降温；将反应体系倒入氨水中；抽滤；有机层水洗两次；干燥；蒸干。

其中，步骤b中：

所述反应溶剂为干燥四氢呋喃；

所述强碱为正丁基锂、NaHMDS或LDA；优选地，为LDA；化合物Ⅱ与强碱的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；优选地，化合物Ⅱ与强碱的摩尔量之比为1.0:1.5；

优选地，步骤b中，所述反应完成后，还包括：将反应体系倒入1M柠檬酸水溶液中淬灭反应；萃取；水层反萃；合并有机层水洗；干燥；蒸干。

本发明的有益效果在于，本发明利用化合物I为起始原料得到目标化合物。本发明方法较原方法合成路线缩短，反应条件温和可控，每步产品纯度较高，后处理简单，总收率较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。

具体实施方式