[发明专利]一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法

说明书

本发明提供了一种不含经典防腐剂的地夸磷索钠滴眼液及其制备方法，属医药制剂技术领域。本发明解决了地夸磷索钠滴眼液作为干眼症的长期用药而导致眼睛的诸多不良反应等副作用。本发明滴眼液对眼睛几乎无刺激性，同时本品性质稳定。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法。

背景技术

地夸磷索钠滴眼液是参天制药公司和Inspire制药公司联合开发的产品(商品名：Diquas^®)，用于治疗干眼病，2010年在日本上市。中国于2017年10月20日批准了参天制药生产的地夸磷索钠滴眼液上市（商品名：丽爱思^®）。 Diquas^®是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，以新作用机制治疗干眼病：通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。本品耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。

市售Diquas^®说明书中记载该滴眼液的添加剂为磷酸氢钠水合物（缓冲剂）、EDTA-2Na（稳定剂）、氯化钠与氯化钾（等渗剂）以及葡萄糖酸氯己定（防腐剂）。中国进口的地夸磷索钠滴眼液（商品名：丽爱思^®）说明书中记载的添加剂为磷酸氢钠水合物（缓冲剂）、氯化钠与氯化钾（等渗剂）以及苯扎氯胺（防腐剂）。

说明书记载本滴眼液的用法用量为一次1～2滴，一日6次，在655患者试验记录中，发现不良反应（包括临床检查值异常在内）155例(23.7%)。主要不良反应为眼刺激感44件（6.7%）、分泌物31件(4.7%)、结膜充血24件(3.7%)、眼痛18件（2.7%）、瘙痒感16件(2.4％)、异物感14件(2.1％)、眼不适感7件(1.1％)等。（批准时）发现不良反应时，应采取停药等妥善的处置。

文献：中国药品标准，2014，15（1）:12～15、Ophthalmologe，2012，9（11）: 1064～1070、Br J Ophthalmol，2014，98（7）:926～931报道，眼用制剂中的抑菌剂对眼组织具有刺激性，甚至会造成眼组织损伤。而且对于需要频繁给药的滴眼剂等制剂，抑菌剂会随着给药次数的增加在眼组织处逐渐累积，从而对眼睛造成较大的伤害。

苯扎氯铵是目前应用最多的一种抑菌剂， 文献Clin Ophthalmol，2016，10:331～336报道，超过70%的眼科制剂以苯扎氯铵为抑菌剂。苯扎氯铵等抑菌剂会破坏泪液膜，损伤眼表上皮细胞，这种损伤作用会随着用药时间的延长而加剧，对于患有青光眼和干眼病等需要长期用药的患者，使用含有抑菌剂的滴眼剂可能会对他们的眼组织造成“二次”伤害（文献：Expert Rev Ophthalmol，2009，4（1）：59～64）。

壳聚糖是一种阳离子聚合物，具有生物相容性和可生物降解的性质。其结构中的氨基带有正电荷，能与黏蛋白的唾液酸残基带有的负电荷形成氢键或发生离子相互作用，促进角膜渗透。进一步的研究证实壳聚糖与黏蛋白的结合有助于打开角膜上皮细胞间的紧密连接，促进药物对角膜的渗透。

现有技术文献报道中，东莞解石医药的专利文献CN108403625公开了一种含有螯合剂的地夸磷索钠滴眼液，所解决的技术是地夸磷索钠滴眼液中的析出问题；参天制药公司的专利文献CN1228053公开了含有二尿苷磷酸的滴眼液，所解决的技术是使用了有效浓度的防腐剂苯扎氯胺；参天制药公司的专利文献CN103282039公开了含有地夸磷索的滴眼液及其制备方法，所解决的技术是使用螯合剂EDTA-2Na等类似物抑制滴眼液不溶性析出物的产生。

迄今为止，还没有报道不通过使用毒性的季铵盐类防腐剂（如苯扎氯胺、葡萄糖酸氯己定）和毒性控制的螯合剂如EDTA-2Na而得到能够保持足够的抑菌效能和稳定性的地夸磷索钠滴眼液产品。