[发明专利]一种艾瑞昔布的纯化方法

说明书

本发明涉及一种艾瑞昔布的纯化方法，该方法包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤,该方法放大后工艺稳定，通过本发明提供的方法可以得到高纯度的符合药用标准的艾瑞昔布原料。

技术领域

本发明涉及一种艾瑞昔布的纯化方法。

技术背景

艾瑞昔布，化学名为：N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮，结构如式(I)所示：

艾瑞昔布是选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，研究表明艾瑞昔布在人体内主要由细胞色素氧化酶CYP2C9代谢。现有技术CN1134413C、CN101386590A等公开了艾瑞昔布及类似物的制备方法但对纯化并未提及，CN101774958B公开了一种艾瑞昔布的晶型的制备方法，将任意晶型或无定型的艾瑞昔布固体在适量选自甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂或其水溶液中加热溶解后慢慢冷却析晶，得到了艾瑞昔布Ⅰ晶型。

按照现有制备工艺得到的艾瑞昔布样品颜色较深，一般为黄色或者黄绿色。而按照中国药典2010年版二部附录ⅣA(紫外-可见分光光度法)有关原料药吸光度标准：在430nm的波长处测吸光度应不大于0.23。故有色杂质的存在阻挡了本领域技术人员得到高品质的艾瑞昔布原料药。另外，在制备过程中，产品中会偶然出现未知单杂，其HPLC保留时间约为7.901min(相对保留时间为1.13)，艾瑞昔布HPLC的保留时间约为7.009min两者极性相近，给最终产品的纯化工作带来较高难度。因此，寻找新的纯化艾瑞昔布的方法，仍然具有显著的意义。

发明内容

本发明提供一种艾瑞昔布的纯化的方法，通过本发明提供的方法可得到高纯度的符合药用标准的艾瑞昔布药用原料。

本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法，包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤，其特征在于所述第一溶剂体系由至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂和至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂组成。

本发明中所述艾瑞昔布粗品是指纯度未达到质量标准的艾瑞昔布原料，例如艾瑞昔布粗品的纯度小于96％，小于94％，小于93％，小于90％，小于85％，小于80％，对于艾瑞昔布粗品的纯度下限不做具体限定，是因为根据本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法除杂效果显著，对于低纯度及高纯度的艾瑞昔布粗品均可以起到进一步纯化的作用。

本发明所述的第一溶剂体系纯化瑞昔布粗品的步骤对于加料先后顺序没有具体的限制，即将艾瑞昔布粗品溶于A溶剂和/或B溶剂都包括在本发明的范围内。

本发明的一些实施方案中，以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤包括：

(1)将艾瑞昔布粗品溶于至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂中，得艾瑞昔布粗品溶液；

(2)艾瑞昔布粗品溶液与至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂混合析出艾瑞昔布纯品。

在本发明提供的纯化方法中，A溶剂对于艾瑞昔布的溶解性较好，B溶剂对于艾瑞昔布的溶解性较差。

本发明提供的纯化方法中，第一溶剂体系中的A溶剂优选二氯甲烷、乙二醇甲醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮，最优选二氯甲烷。

本发明提供的纯化方法的实施方案中，第一溶剂体系中的B溶剂优选正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚，最优选正己烷。