[发明专利]美弗先头孢西丁钠药物制剂在胃肠道手术预防感染应用

说明书

本发明提供了头孢西丁钠或其组合物及其制备方法、单方制剂和复方制剂，以及用途。在该头孢西丁钠或其组合物中，按无水物计算，头孢西丁(C₁₆H₁₇N₃O₇S₂)的质量含量在92％以上。该头孢西丁钠或其组合物质量稳定性好，粒径范围均匀，有助于降低制剂制备的工艺难度和提高临床疗效与安全性，可以用于治疗胃肠道手术预防感染和术后感染。

技术领域

本发明涉及一种抗生素药物，特别涉及头孢西丁钠、制剂及其在手术预防感染中的应用。

背景技术

头孢西丁钠是头霉素C的半合成衍生物，原研发单位为 MERCK和Mylan,原研发生产企业为ACS DOBFAR的子公司 Antibioticos Do Brasil Ltda。BRAND-NAME(品牌名)：美弗先 Mefoxin、美福仙Mefoxin。ACS DOBFAR授权金城医药(广东金城金素制药有限公司)实现注射用头孢西丁钠中国原研制品质地产化。

近年来，头孢菌素的耐药菌日益增多，这可能与细菌诱导产生的高活性的β内酰胺酶有关。而头孢西丁钠的结构中甲氧基具有立体阻碍作用使其对β内酰胺酶的稳定性较高，使其对革兰氏阳性和阴性、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性。

头孢西丁钠的抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等；对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。

头孢西丁钠的制备以合成为主，在现有的合成方法中都存在步骤繁琐、操作复杂，生产成本高、产品质量低等问题。一般而言，不同的合成方法会导致最终产品中杂质的不同，从而使得产品的品质不同，而产品品质直接影响临床疗效和安全性。

虽然头孢西丁钠已经大范围使用，但是作为头孢产品，其安全性、疗效性和稳定性一直都是技术研究和改进的重点。因此，头孢西丁钠还存有很大的提升空间。

针对上述问题，本发明人在现有技术的基础上进一步改进，通过更为经济合理、工艺流程更为简单的合成方法，得到品质更高的头孢西丁钠，并提供了一种头孢西丁钠的新适应症。

发明内容

为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：通过控制反应温度和物料的滴加速度，可以很好地降低杂质的含量，改善了产物的稳定性，提高了临床使用安全性和治疗效果，从而完成了本发明。

本发明的目的在于提供以下方面：

第一方面，本发明提供了一种头孢西丁钠或其组合物，该头孢西丁钠或其组合物中，按无水物计算，头孢西丁 (C₁₆H₁₇N₃O₇S₂)的质量含量在92％以上，纯度在99.2％以上。

在该头孢西丁钠或其组合物中含有杂质A，

其含量在0.2％以下；和/或，

杂质B，

其含量在0.3％以下。

进一步地，在该头孢西丁钠或其组合物中含有杂质C，

其含量在0.15％以下。

第二方面，本发明提供了一种头孢西丁钠或其组合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将头孢噻吩钠(头孢噻吩)加入到反应溶剂中，加入甲磺酸和卤代丁二酰亚胺，反应完全后加入甲醇钠，得到7- 甲氧基头孢噻吩；

步骤2：将7-甲氧基头孢噻吩溶解于甲醇溶液中，冷却后加入无机碱水性溶液，反应完全后加入醋酸苄星，搅拌、析晶，得到脱乙酰基中间体；