[发明专利]一种头孢哌酮酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢哌酮酸的制备方法，属于医药中间体制备领域，以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸；本发明能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素中间体的制备方法，属于医药中间体制备领域。

背景技术

头孢哌酮酸为白色或类白色结晶性粉末，化学名为(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢哌酮酸用于合成头孢哌酮钠，头孢哌酮钠对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有一定的稳定性，用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，如呼吸系统、生殖泌尿系统、胆道、胃肠道、胸腹腔、皮肤软组织感染的治疗，及对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。

头孢哌酮酸的传统生产工艺主要为合成方法，包括混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和7-氨基取代基分步缩合法，专利文献CN201310625115.5中记载的头孢哌酮酸的制备方法如下：在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护，以基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯为原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中进行N-酰化反应，得到头孢哌酮酸。该方法合成反应路线复杂，在工业化生产过程中存在操作繁琐、反应时间长、原料成本高、产品颜色较深、副产物多、得率低等问题，产品质量很难得到保障。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢哌酮酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢哌酮酸的制备方法，以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：头孢哌酮钠质量指标满足总杂3.0％、最大单杂2.0％或杂质A3.0％中任意一项或几项的组合。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.头孢哌酮钠加水溶解，再加有机溶剂，搅拌溶解得头孢哌酮钠溶解液；

B.向头孢哌酮钠溶解液中滴加析出剂，再流加有机溶剂，过滤得析出物；

C.析出物调节pH，加入脱色剂进行脱色，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用水进行洗涤，收集洗涤液；

D.合并滤液和洗涤液，调节pH，加入分散剂和晶种，降温养晶；

E.待晶体大量析出、溶液变成白色后，加入纯化水，调节pH，降温养晶；

F.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢哌酮酸。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合，步骤A中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的3～5倍，步骤B中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的10～15倍。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中水的加入量为头孢哌酮钠质量的2～5倍，搅拌时控制温度为10～30℃。