[发明专利]一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用

说明书

一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用，其中，一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，包括将含有酯酶的碱性缓冲溶液和疏水性有机溶剂混合进行反应；疏水性有机溶剂含有羧酸乙烯酯类化合物和外消旋化合物Ⅰ；从反应体系中分离有机层，从有机层提取左旋化合物Ⅵ。本发明通过酯酶拆分外消旋化合物Ⅰ，即可直接制得左旋化合物Ⅵ，具有反应条件温和、无使用胺类化合物对环境友好、对映体过量值高、对映体收率高等优点。

技术领域

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用。

背景技术

左旋Corey内酯二醇的化学名称为：(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]-辛-3-酮，简称为CLA，它是合成前列腺素类药物的重要中间体。该化合物具有四个手性中心，消旋的Corey内酯理论上，应该是八个对映体，十六种构型的混合物，但通常所指的左旋Corey内酯二醇只是这十六种构型中的一种。通过化学合成左旋Corey内酯二醇必然是步骤多，成本高。又由于它是合成前列腺素类药物的关键中间体，导致了前列腺素类药物价格昂贵，因此开发新的左旋Corey内酯合成工艺，就可以有效的降低前列腺素类药物的生产成本，造福广大患者。

(1S,5R)-2-氧杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-3-酮(以下简称：左旋化合物Ⅵ)是合成左旋Corey内酯二醇的重要中间体。现有的工业合成左旋化合物Ⅵ的方法均是通过化学合成外消旋化合物Ⅰ(外消旋化合物Ⅰ指左旋体和右旋体以等量的形式共同存在于晶格中形成均一的结晶),再通过化学拆分实现的，其过程如下所示：

首先，外消旋化合物Ⅰ在碱的作用下水解为水溶性的化合物Ⅱ；接着使用低浓度的酸酸化、萃取后制得化合物Ⅲ；然后通过手性胺的手性诱导成盐，并利用左旋化合物Ⅵ的溶解度不同，将目标产物从有机层中析出；过滤洗涤后的固体再经过碱解，游离出手性胺；最后再调节成酸性，并得到左旋化合物Ⅵ。此方法经过五步反应，最终收率约为20-30％。其缺点是：步骤长，收率低，污染环境，且纯度不高。生物酶拆分法制备手性化合物是一类将生物技术与化学工程熔合为一体的新兴工艺，该方法具有效率高、选择性强、环境友好等优点，是近年来科研人员研究的重点和热点。目前通过生物酶拆分制备左旋Corey内酯二醇中间体左旋化合物Ⅵ的工艺不够成熟，仍存在对映体过量值低、对映体收率低的问题。

发明内容

为解决背景技术中提到的现有采用生物酶拆分制备左旋Corey内酯二醇中间体左旋化合物Ⅵ的工艺存在对映体过量值低、对映体收率低的问题。本发明提供一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，将含有酯酶的碱性缓冲溶液和疏水性有机溶剂混合进行反应；其中，疏水性有机溶剂含有羧酸乙烯酯类化合物和外消旋化合物Ⅰ；

从反应体系中分离有机层，从有机层提取左旋化合物Ⅵ；

其中，外消旋化合物Ⅰ化学结构式：

左旋化合物Ⅵ化学结构式：

进一步地，从反应体系中分离的有机层经过饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、干燥、过滤、浓缩，即得左旋化合物Ⅵ。

进一步地，所述含有酯酶的碱性缓冲溶液和所述疏水性有机溶剂混合进行反应的温度为30～40℃。

进一步地，所述碱性缓冲溶液的PH值为8～10。

进一步地，所述酯酶为Lipase AK、Lipase PS、LipaseAmanoM10、Lipase T、Lipase AP6、Lipase MY、Lipase CP、Lipase AL、Lipase PL266、Lipase PL697中的至少一种；

所述碱性缓冲溶液为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠制备的缓冲溶液；