[发明专利]一种含有恩替卡韦的长效注射微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有恩替卡韦的长效注射微球及其制备方法。含有恩替卡韦的长效注射微球的制备方法，步骤包括：将用气流粉碎机粉碎后的恩替卡韦加入到PLGA溶液中，得到恩替卡韦‑PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到聚乙烯醇溶液中，800‑1500r/min剪切搅拌乳化3‑5min，转入到聚乙烯醇中，磁力搅拌4‑6h，过筛收集沉淀物后冷冻干燥，得到微球。现有技术中的恩替卡韦‑PLGA缓释微球，体外缓释时间仅为20天，本发明制备的微球体外释药长达60天，体内释药长达6周，42天仍维持在有效血药浓度，有望开发成为每42天注射一次的长效注射剂。

技术领域

本发明涉及一种含有恩替卡韦的长效注射微球及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦是2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的治疗慢性乙肝的首选药物，目前上市的剂型是口服液和片剂，片剂的推荐剂量为每天一次，每次0.5mg。在服用恩替卡韦口服液和片剂过程中需要注意以下2点：

1.进食会使药物峰浓度(Cmax)下降63％，生物利用度(AUC_0-t)下降22％，药物达峰时间(Tmax)延迟1.5h，因此应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)；

2.在使用过程中，没有停药指征之前不能随便停药，否则容易发生病毒反跳。

慢性乙肝是一种需要较长时间用药维持治疗的疾病，但有报道称在口服抗病毒药物过程中，63％患者会自行停药，其中57％的患者病情加重。在使用过程中，没有停药指征之前不能随便停药，否则一停药就容易产生病毒反跳，有大约8％的人反跳症状比较严重，出现黄疸和肝功能代谢失常。临床要求患者空腹用药，加剧了恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适和消化不良等不良反应。

因此，开发安全、稳定的慢性乙肝抗病毒药物可以避免胃肠道副反应，减少病毒反弹的机率，延长药物作用时间，降低副作用，改善患者用药顺应性。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本申请提供一种课延长药物释放周期的含有恩替卡韦的长效注射微球的制备方法。

一种含有恩替卡韦的长效注射微球的制备方法，步骤包括：将气流粉碎后的恩替卡韦加入到PLGA溶液中得到恩替卡韦-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到0.5％-2％质量浓度的聚乙烯醇水溶液中， 800-1500r/min搅拌乳化3-5min，再迅速转入到0.1-0.5％质量浓度的聚乙烯醇水溶液中，磁力搅拌4-6h，过筛收集后冷冻干燥，得到微球。

优选的，所述PLGA为：LA/GA＝50:50-85:15，所述PLGA粘度为 0.15-0.80dL/g。

优选的，所述恩替卡韦和PLGA的重量比为1：(5-10)。

优选的，所述PLGA溶液为PLGA-二氯甲烷溶液，质量浓度为 150-300mg/mL。

优选的，所述0.5％-2％质量浓度的聚乙烯醇溶液与PLGA溶液的体积比例为5:1-20:1。

优选的，所述0.1-0.5％质量浓度的聚乙烯醇溶液与PLGA溶液的体积比例为50:1-100:1。

本申请还提供一种含有恩替卡韦的长效注射微球，采用上述的制备方法制备得到。

有益效果：

采用S/W/O(油包水包固)工艺制备恩替卡韦微球，制备过程中采用了超声分散法，减小药物粒径，避免药物颗粒聚集，并将固体药物均匀分散于油相中，延长药物释放周期。

现有技术中的恩替卡韦-PLGA缓释微球，体外缓释时间仅为20天，本发明制备的微球体外释药长达60天，所制备的微球体内释药长达6周，42天仍维持在有效血药浓度，有望开发成为每42天注射一次的长效注射剂。

附图说明