[发明专利]一种泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

本发明为药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法，该化合物由式III化合物与式IV化合物反应制得，并进一步探索优化制备方法和纯化过程，得到一种工艺简便、产物纯度高、收率高、易于产业化的式II所示的泊沙康唑中间体的制备方法。

技术领域

本发明为药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)，结构如式I所示，是一种新型三唑类抗真菌药，具有代谢稳定、低毒、生物利用度高、抗真菌谱较广、抗菌效力强等特性。美国FDA于2006年批准其上市。

泊沙康唑是结构较复杂的小分子化合物，泊沙康唑分子由三个片段构成，左侧部分为支链含有1,2,4-三唑杂环基团，且有两个手性中心的四氢呋喃环类结构片段Posa-A，中间部分是哌嗪环类结构核心的片段Posa-B，右侧是包含两个手性中心支链的三唑酮类结构核心的片段，可分解为含有甲酰肼结构的片段Posa-C，结构如下所示。

式II化合物为片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成的三唑酮环类化合物，是泊沙康唑合成过程中的重要中间体。

WO96/33178公开了以甲苯为溶剂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作碱，将片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成的三唑酮环类化合物。

WO2013/042138公开了以二氧六环作溶剂，三乙胺作碱，高温反应，将片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成式II化合物。

CN106749207A公开了以二氧六环作溶剂，N,N-二异丙基乙胺作碱，将片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成式II化合物。

上述专利文献中制备式II化合物的工艺复杂、最终制备的式II化合物纯度低、收率低，因此该产业上需要一种新的工艺简单、产物纯度高且收率高的制备方法。

发明内容

本发明的目的是为了解决以上现有技术的不足而提供一种泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法。

具体的，本发明涉及一种泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法，其特征在于它由式III化合物与式IV化合物反应制得，包括如下步骤：

步骤a：将式IV化合物、有机溶剂S和碱混合，搅拌；

步骤b：将式III化合物和有机溶剂S的混合液加入步骤a的反应液中；

步骤c：将步骤b的反应液加热发生亲核取代、关环反应；

步骤d：将步骤c的反应液减压除去有机溶剂，残留物加水，过滤，滤渣除去水溶性物质即得到式II化合物粗品。

本发明将式III化合物与式IV化合物先进行缩合反应形成中间过渡态物质，再升温脱水进行关环反应，制得式II化合物：

优选地，步骤a如下：

步骤a、b中所述的有机溶剂S相同，优选沸点大于120℃的有机溶剂，如N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺等，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。

步骤a中所述的碱可以选自常用的促进仲胺与酯缩合的碱催化剂，如1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙胺或三乙胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。

步骤a中式IV化合物和三乙胺的摩尔比为1：(1～2)；优选为1：(1.2～1.8)。