[发明专利]一种抗肿瘤药物的改性方法

说明书

本发明属于有机高分子合成和药物制备领域，具体涉及一种带有醇羟基的抗肿瘤药物的改性方法及其产品，利用带有羧基的RAFT试剂对其酯化修饰，得到功能化的药物，然后采用RAFT聚合方法将PEG‑A分子聚合到功能化的药物上，从而实现了抗肿瘤药物的改性；大幅度提高亲水性，有利于药物在水中溶解和运输；同时，功能化药物经聚合改性后进入人体，在酶催化作用下，RAFT试剂和PEG‑A将会被降解，还原为活性药物而发挥其治疗作用，完全保留药效且避免了药物的毒副作用。

技术领域

本发明属于有机高分子合成和药物制备领域，尤其涉及有机合成改性抗肿瘤药物领域，具体为一种利用酯化反应和RAFT聚合反应改性带有醇羟基的抗肿瘤药物的方法。

背景技术

近年来，许多可以用于治疗顽疾的新型药物被发现，并已经应用于临床试验，这类药物不仅在抗癌性能上高于传统药物，也具有更低的细胞毒性，例如米托蒽醌、羟基酪醇，已经成为一类极具发展潜力的新型治疗肿瘤药物。然而，尽管拥有良好的药效，但米托蒽醌、羟基酪醇等这类抗肿瘤药物水溶性极低，严重影响了药剂用量和吸收效率。因此，寻找一种简便的、生物相容性好的抗肿瘤药物改性方法，能够使这类药物得以更广泛而有效的应用。

为提高难溶性抗肿瘤药物的溶解度，近年来常用的方法包括：采用微粉化技术降低粒径，增加有效接触面积来提高溶解度；采用环糊精包合技术利用环糊精或其衍生物的亲水性来增加药物的溶解度；采用自乳化技术制备形成O/W型微乳液作为难溶性药物的良好载体；或将难溶性药物分散在另一种固体载体中，以及液固压缩技术；以上方法均能不同程度的提高药物的溶解度，但提高程度有限，且对药物选择性高。而对于米托蒽醌、羟基酪醇等这类带有活泼醇羟基的药物，参考目前国内外为提高其在水中溶解度所做的工作，不难发现，将药物负载到碳纳米管、金纳米粒子等载体上，再对载体进行处理从而实现药物在水中溶解度的增加，是一种常用的方法。然而，该方法也存在一些明显的缺点。例如：负载药物的载体存在带来毒副作用的潜在风险、对药物载体的改性过程比较繁琐、操作中药物结构也容易被破坏从而导致药效的降低。因此，找到一种改性过程便捷，且能最大程度的保留药物药效，而又尽可能避免毒副作用的方法，来提高带有活泼醇羟基的抗肿瘤药物在水中的溶解度十分重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，寻求设计一种简单、绿色的方法改性带有醇羟基的抗肿瘤药物，通过利用酯化反应结合可逆加成—断裂链转移自由基聚合(RAFT聚合)方法，对带有醇羟基的抗肿瘤药物进行功能化改性，从而改变了药物本身存在的一些弊端，明显提高了抗肿瘤药物在水中的溶解度；同时，酯化反应形成的酯键在酯酶的作用下容易水解，又保留了药物原有的结构，使药物在进入人体后仍然能够发挥原来的药效，同时降低了药物的细胞毒性。

因此，本发明的目的是这样实现的：一种抗肿瘤药物的改性方法，所述抗肿瘤药物带有醇羟基，包括以下步骤：

(1)功能化药物

将RAFT试剂和抗肿瘤药物分别溶于N,N-二甲基二酰胺中形成溶液A、溶液B，将二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于N,N-二甲基二酰胺中形成溶液C，在圆底烧瓶中将上述三种溶液A、B、C混合均匀，得到的混合溶液在20～60℃下搅拌反应20～30h，然后加入四氢呋喃，在60～90℃下旋蒸干燥，得到的固体用硅胶柱层析分离，得到功能化的药物，并在50～90℃下旋蒸除去溶剂；

(2)聚合改性药物

将步骤(1)得到的功能化药物、PEG-A、AIBN在圆底烧瓶中用二氧六环溶解，将圆底烧瓶用橡胶塞密封，通入高纯氮气20～60min以除去体系中的氧气，然后在60～90℃下油浴反应8～15h，所获得的产物用乙醚沉淀多次并干燥得到聚合改性的药物。