[发明专利]一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法

说明书

本发明公开了一种利用化学‑酶法合成西那卡塞的方法，该方法包括：脂肪酶催化下，消旋的1‑(1‑萘基)乙醇与脂肪酸乙烯酯在溶剂中进行动力学拆分，得到(S)‑1‑(1‑奈基)乙醇；在催化剂作用下，(S)‑1‑(1‑奈基)乙醇与3‑三氟甲基苯丙胺在有机溶剂中进行Mitsunobu反应，生成西那卡塞。本发明从消旋1‑(1‑奈基)乙醇开始，经生物酶拆分得到(S)‑1‑(1‑奈基)乙醇，再与3‑三氟甲基苯丙胺通过Mitsunobu反应合成西那卡塞，与现有的合成路线比较，不仅反应步骤少，操作简单，不用高压容器加氢还原和昂贵的还原剂，反应条件温和，安全性高，而且具有较高的收率和纯度，纯度达99％以上。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法。

背景技术

盐酸西那卡塞(Cinacalcet)，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三幅甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐，分子式：C₂₂H₂₂F₃N·HCl，分子量：393.87，其结构式如下：

盐酸西那卡塞，为美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年3月8日FDA批准Amgen公司(NPS制药公司该产品的许可权受让人)生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar。

西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中的第一个药物，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。该产品可通过激活钙离子受体抑制甲状旁腺激素的分泌，体内吸收良好，生物利用率好，且具有长期服用耐受性。

目前，关于西那卡塞合成路径已有很多报道，我们对其合成路线进行了总结，共有四条基本路线。

其中，路线一是从消旋原料出发，最后对消旋的西那卡塞进行化学拆分制备得到成品。另外的三条路线均是从手性R-萘乙胺出发，先引进手性中心，热后通过不同的反应制备得到产物。具体如下：

上述各条路线都具有不同的缺点：

路线一：采用胺和醛直接缩合，生产亚胺，热后在还原得到产物，线路步骤长，并且还原的过程中，使用价格高的还原剂氰基硼氢化钠，最关键的是最后制备的得到的消旋化产品还要进一步拆分；因此把拆分步骤提取的合成路线就具有优势(Thiel,O,Bernard,C.,Tormos,W.,et al.Practical synthesis of the calcimimetic agent,cinacalcet[J].Tetrahedron Lett.,2008,39,13-15)。

路线二：在路线一的基础上，制备的产物不需要进一步拆分，用R-萘乙胺和间三氟甲基苯丙醛反应，在保留路线一的优点基础上，制备得到的产品不需要进一步拆分，缩合成亚胺和还原过程要求操作条件高，不然会带来产品的光学纯度不高等缺点(Lukach；AndresE；etal from IP.co m Journal,14(9B),1；2014)。

路线三：采用间三氟甲基苯丙酸(Wang,X.,Chen,X.,Crockett,R.,etal.Synthesis of cinacalcet congeners[J].Tetrahedron Lett.,2004,8355-8358.)相比较上述两个路线更容易获得，下面酰胺的制备收率也高，在还原的过程中，不容易对产品的光学纯度产生影响，缺点是还原的过程中用到较强的还原剂硼烷，虽然原位产生能减少很少的危险性，但是三氟化硼的使用带来了操作的不便。