[发明专利]一种醋酸地塞米松口腔贴片及其制备方法

说明书

本发明提供一种醋酸地塞米松口腔贴片,包括含药的粘附层和不溶于水的保护层，所述不溶于水的保护层中塑化剂为枸橼酸三乙酯。本发明还提供所述醋酸地塞米松口腔贴片的制备方法，包括：1)醋酸地塞米松加无水乙醇溶解，再加糊精、部分卡波姆混合，制粒，烘干，整粒，得到载药颗粒；2)将剩余的卡波姆干压造粒，得到卡波姆颗粒；3)将步骤1)得到的载药颗粒、步骤2)得到的卡波姆颗粒与硬脂酸镁混合，压片；4)再将含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛和色素的喷膜液喷涂于药片表面。本发明制备的醋酸地塞米松口腔贴片批间含量均匀度好，脆碎度小，从而提高了片剂质量的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种醋酸地塞米松口腔贴片及其制备方法。

背景技术

口腔贴片系指粘贴于口腔，经口腔黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。常见的口腔贴片多为双层结构，分别为含药物的粘附层和防水的保护层。由于能使药物在局部保持持续有效浓度，口腔贴片尤其适合口腔溃疡、唇疱疹等局部口腔疾病。

醋酸地塞米松为糖皮质激素，具有抗炎和抗过敏作用。醋酸地塞米松口腔贴片可以在总剂量比较少的情况下保持溃疡局部的药物浓度，在起到治疗非感染性局部口腔溃疡的作用下，减少人体吸收带来的副作用以及不良反应。

中国发明专利申请“醋酸地塞米松粘贴片及其制备”(公开号CN1389200A，公开日2003年1月8日)公开的抗口腔溃疡醋酸地塞米松口腔粘贴片分为两层，含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.3毫克，卡波普(Carbopol，又称为卡波姆)10毫克、糊精30毫克、硬脂酸镁0.03毫克；不溶于水的保护层含有丙烯酸树脂4毫克、二氧化钛1毫克、黄色素1毫克和邻苯二甲酸二辛酯0.8毫克。其中，糊精为填充剂和粘合剂，卡波普为缓释剂和粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，丙烯酸树脂为保护层的主要成分，邻苯二甲酸二辛酯为塑化剂，二氧化钛为抛光剂和遮光剂，黄色素为染色剂。随着科学研究的深入，很多研究结果证明邻苯二甲酸二辛酯属于环境雌激素，长期摄取会使人体的内分泌系统紊乱，可产生麻醉作用并使中枢神经系统麻痹，长期大量摄取还会导致肝癌。自2011年食品“塑化剂风波”以来，法规已明确规定邻苯酸酯类塑化剂不能用于食品以及保健食品，对于其中的残留也作了严格的限制。法规现在对药品中使用邻苯二甲酸二辛酯并不禁止，但是目前2015版药典收录的药用辅料中已经没有邻苯二甲酸二辛酯。所以需要寻找更为安全的塑化剂。

此外，CN1389200A记载的口腔粘贴片的制备方法为：将醋酸地塞米松溶解，与糊精混合后制粒，加入卡波姆与硬酯酸镁混匀后压片(片剂直径6mm)，再将含有丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二辛酯、二氧化钛和色素的溶液喷涂于药片表面。

发明人在实际生产中发现上述制备工艺存在缺陷，主要表现为片重波动非常大、片剂的含量均匀度波动大。由于卡波姆堆密度很小，因添加量较大及卡波姆特有的物理特性无法湿法制粒。为此，发明人改进了上述生产工艺，将醋酸地塞米松、糊精和卡波姆混合后先压直径14mm的大片，经粉碎后用振荡筛筛分得到压小片的颗粒，然后才能压制成临床使用的粘附层片。上述工艺仍然存在一些问题：

(1)原料混合均匀度在压大片中仍然难以控制，导致含量均匀度仍存在较大波动。

(2)在粉碎大片及后续的筛分过程产生大量含激素的粉尘。发明人在片剂生产中发现，每批投料45公斤，在大片粉碎过筛过程中捕尘袋残留载药粉尘平均超过0.2公斤。含激素载药粉尘给操作人员带来很大副作用，岗位操作人员不得不定时轮换。

(3)压大片时压片机需要较大压力才能成型。对于一般最大压力为40KN的压片机，需要调节压力达35KN。当压力超过压片机最大允许压力70％时，冲模损失比较大，申请人为此每年至少损伤10副以上冲模。另外，由于超大力压片以及摩擦，还会导致压片机压轮与导轨摩擦产生铁屑，存在机器掉铁屑的质量风险，需要用磁铁来吸附碎铁屑。