[发明专利]负载非那雄胺的药物缓释栓塞剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了负载非那雄胺的药物缓释栓塞剂及其制备方法和应用，通过共混静电纺丝技术制备载药聚乙烯醇(PVA)纳米纤维，将非那雄胺负载于纳米纤维中，组成药物缓释系统用于良性前列腺增生(BPH)的介入栓塞治疗。通过借助药物载体改变口服药物剂型、投药途径的介入栓塞治疗方法，有效地控制非那雄胺在病变部位的释放，达到在介入栓塞治疗目的的同时，使治疗BPH的药物非那雄胺直接在前列腺局部病变区快速、长效释放。该体系生物相容性良好，药物缓释时间长，疗效显著。本发明将载药PVA纳米纤维引入到BPH的介入栓塞治疗中，将有助于临床上治疗BPH的研究与应用。

技术领域

本发明属于介入医用材料领域，涉及一种介入用血管栓塞材料的制备方法及应用，特别涉及一种负载非那雄胺的药物缓释栓塞剂及其制备方法和应用。

背景技术

良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia,BPH)是严重影响中老年男性健康的常见泌尿系统疾病。引起BPH的原因主要分为两个方面：一是男性睾丸产生的睾酮在α1-还原酶作用下转变为双氢睾酮，作用于前列腺引起前列腺增生，增大的前列腺腺体向两侧和膀胱内突出，压迫尿道并造成膀胱出口梗阻；另一方面是前列腺腺体、包膜及平滑肌含有丰富的α受体，受到机械性梗阻的刺激后引起张力增高，出现尿频、尿急甚至尿失禁等症状。针对引起BPH的因素及由此带来的症状是治疗措施选择的重要依据。常用的治疗BPH的方式主要为药物治疗、外科治疗，此外还有微波射频、激光消融等治疗手段。外科治疗主要为开放性手术和经尿道前列腺切除术，二者总体有效率可达到80％以上，均为有创治疗，而很多患者并不愿意接受这种创伤性手术，而且对于年老体衰且伴有其他系统疾病也不宜进行手术治疗。药物治疗主要分为α1-受体阻滞剂(特拉唑嗪、多沙唑嗪等)和5α-还原酶抑制剂(度他雄胺、非那雄胺等)，但由于临床上存在药物口服后利用率较低，需要频繁给药以维持药效、疗效不稳定及费用高等众多缺点，急需发展新型治疗手段。而微波射频、激光消融等微创治疗方式需经过尿道、直肠，使前列腺组织部分萎缩，可以作为一种辅助治疗的手段，长期的疗效需要进一步观察。

随着临床上医学仪器和介入医学技术的发展，前列腺动脉栓塞术(ProstaticArterial Embolization,PAE)逐步发展，其主要过程是将导管插入前列腺供血动脉，注入栓塞材料堵住前列腺血供和营养，使其缺血缺氧坏死，消融成腔，前列腺体积缩小，下尿道症状解除。Sun等用直径为300-500μm的Embosphere对比格犬行PAE，栓塞1个月即出现较明显的囊腔坏死和前列腺体积缩小的现象，且并没有出现并发症，证实其安全性和有效性良好(Vascular and Interventional Radiology,2011,197:495-501)。Wang等人对64位前列腺体积大于80cm³的BPH患者行PAE，并从国际前列腺症状评分、生活质量、最大尿流率、前列腺特异抗原及前列腺体积等方面对患者恢复情况进行了综合评价和数据统计，患者各方面改善良好，同样证实PAE安全有效，并且对于医学治疗失败或不能进行手术的患者同样适用(International Journal of Urology,2015,22:766-772)。理想的栓塞剂是行PAE治疗的关键因素。目前用于BPH治疗的栓塞剂功能单一，只起到物理栓塞的功能，并没有载药，如果将物理栓塞和药物治疗有机结合，将会加快栓塞的治疗效果。近年来，静电纺丝技术制备纳米纤维载药体系的研究受到广泛的关注。聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol,PVA)具有较好的化学稳定性和优良的生物相容性，是一种可用于发酵食品工业、医药工业和化学工业的极具发展潜力的生物载体材料，已通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证。专利CN102936795 A公布了一种载药纳米纤维膜及其制备方法，通过静电纺丝工艺制备了PVA/丝素复合体系的载药纳米纤维薄膜，该纳米纤维膜具有优良的药物缓释功能，并且通过调节PVA与丝素的比例可控调节药物释放速率。基于PVA静电纺丝纳米纤维具有较高的比表面积和孔隙率高的特点，研究开发一种以PVA静电纺丝纳米纤维为载体，负载非那雄胺药物，在要求的时间内以一定的模式在指定部位释放从而达到治疗BPH的目的，在临床医学上具有重要的现实意义。