[发明专利]一种FGFR4激酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，及其在制备用来治疗FGFR4介导的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及式(I)和式(II)化合物及其药物组合物作为FGFR4激酶抑制剂，以及所述化合物和组合物在FGFR4介导的疾病的治疗中的用途。

背景技术

FGFR(fibroblast growth factor receptor)酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。其由胞外变异区、结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的保守区、FGF结合区、单次跨膜区及胞内酪氨酸激酶区组成。大部分FGFs在共同受体Klotho的帮助下与FGFRs和肝素形成复合物，导致构象改变的FGFR胞内激酶区自磷酸化而活化STAT3信号通路。自磷酸化的FGFR也可以磷酸化其适配体蛋白FRS2α，活化Grb2/Sos1复合物而启动下游MAPK和PI3K/AKT信号通路。此外，FGFR以FRS2α非依赖的方式活化磷脂酶C-γ(PLC-γ)，磷酸化RAF，加强MAPK信号，发挥其调节细胞增殖、分化和转移的功能。MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关。在生理状态下，FGFR4信号通路被严格控制，而FGFR4信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。

肝细胞癌患者中有约30％的人的肿瘤有异常激活的FGFR4。FGFR4抑制剂在临床前试验和临床试验中都显示出优越的治疗HCC的潜力，而且安全性良好，具有足够的毒性/有效性窗口。

小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性，阻断细胞增殖信号。FGFR4的小分子抑制剂可分为泛FGFR和FGFR4特异性小分子抑制剂。由于FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的结构相似，现阶段研发的针对这三个激酶的抑制剂效果相差不大。然而，FGFR4激酶域与FGFR1-3激酶域存在一定差异，因此许多能有效抑制FGFR1-3的抑制剂对FGFR4效果不佳。如CH5183284、BGJ398和AZD4547等进入临床I期或者II期小分子抑制剂对FGFR1-3的选择性(IC₅₀＜10nmol/L)远高于FGFR4。而JNJ-42756493和LY2874455是少数对FGFR1-4具有同等高效抑制效果的泛FGFR小分子抑制剂，其IC50均达到个位数纳摩尔级别。JNJ-42756493和LY2874455在细胞中均通过抑制FGF/FGFR信号通路，表现出FGFR依赖性抗增殖作用，对FGFR异常的移植瘤具有极强的抑制作用，且呈剂量效应抑制肿瘤生长。JNJ-42756493的临床I期试验(NCT01962532)结果确定其指导临床II期的用药剂量(RP2D)为10毫克/日(用药7天，停药7天)。LY2874455的临床I期试验(NCT01212107)确定其RP2D为16毫克/日，1日2次。在AZD4547的临床I期试验中(NCT00979134)，AZD4547对FGFR基因扩增的鳞状非小细胞肺癌患者显示强肿瘤杀伤活性，且在80mg的剂量下有很好的耐受性。而Ponatinib治疗FGFR异常的晚期肺鳞癌患者的临床II/III期试验(NCT01761747)因不良反应而终止。

缺乏选择性的FGFR激酶抑制剂因脱靶而导致高磷酸盐血症、指甲脱离、脱发、黏膜炎、味觉障碍和黏膜干燥、结膜炎、角膜炎、眼睛干燥、无症状视网膜色素层剥离、骨关节疼痛、肌痛等不良反应，限制其临床应用。

本发明所属化合物，是拥有自主知识产权的FGFR4蛋白激酶抑制剂。其可以高选择性的抑制FGFR4酪氨酸激酶，而对FGFR1-3抑制效果较弱，以期安全，有效的治疗FGFR4高表达的肝癌患者。

发明概述

在一个方面，本发明提供了式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，

其中