[发明专利]雷公藤甲素靶向前药及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，特别涉及靶向诱生型一氧化氮合酶(iNOS)雷公藤甲素前药及其制备方法和应用。该雷公藤甲素靶向前药的R₁为L‑精氨酸、L‑精氨酸甲酯、L‑N^ω‑NO‑精氨酸、L‑N^ω‑NO‑精氨酸甲酯、L‑胍氨酸、L‑硫代胍氨酸、L‑赖氨酸或L‑鸟氨酸。本发明利用炎症部位诱生型一氧化氮合酶(iNOS)高表达的特点，以iNOS特异性底物(基团)对雷公藤甲素进行半合成制备前药，通过其靶向特性降低雷公藤甲素的毒性、改善其生物利用度，其抗炎效果显著好于雷公藤甲素，可以实现对雷公藤甲素有效开发和利用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及靶向诱生型一氧化氮合酶(iNOS)雷公藤甲素靶向前药及其制备方法和应用。

背景技术

雷公藤甲素又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，CAS编号为38748-32-2，分子式为C₂₀H₂₄O₆，分子量为360.4，其化学结构式见式Ⅱ，它是从卫矛科植物雷公藤的根、叶、花及果实中提取的一种松香烷类二萜内酯。

现代药理研究表明，雷公藤甲素具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制等作用，特别是对类风湿性关节炎(RA)具有很好的疗效，雷公藤甲素能在短时间内明显减轻关节肿胀、疼痛，改善关节功能障碍，与传统的激素类药物、非甾体抗炎药相比有较大的优势。雷公藤甲素难溶于水，易溶于甲醇、二甲基亚砜、无水乙醇、乙酸乙酯、氯仿等；由于雷公藤甲素水溶性差，治疗窗窄，毒性大，不良反应率达到44％，因而其应用受到限制。在免疫系统中，一氧化氮(NO)既是白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的效应分子，也是它们的调节分子。NO产生异常可能导致多种疾病的发生，如炎症、休克、哮喘等与NO过量生成有关，一氧化氮合酶是以L-精氨酸和L-瓜氨酸为底物催化合成NO的，因此一氧化氮合酶(NOS)可以作为药物靶点进行相关药物的研发。文献(European Journal of Pharmacology,2004,494(1):1-9.)报道雷公藤甲素可以阻断NF-κB以及JNK的磷酸化，从而抑制NO的合成和iNOS的表达来发挥抗炎和免疫抑制活性。US6569893公开了在雷公藤甲素C-14位引入水溶性氨基酸或多肽制备前药，以此来提高其水溶性和生物利用度。本发明利用炎症部位诱生型一氧化氮合酶(iNOS)高表达的特点，以iNOS特异性底物L-精氨酸、L-瓜氨酸及其类似物对雷公藤甲素进行半合成制备前药，化合物经体内吸收后靶向炎症部位，能有效降低雷公藤甲素毒性，同时也改善其生物利用度，其抗炎效果显著好于雷公藤甲素，可以实现对雷公藤甲素有效开发和利用。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了靶向诱生型一氧化氮合酶(iNOS)雷公藤甲素前药及其制备方法和应用。该雷公藤甲素靶向前药具有较高的生物活性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种雷公藤甲素靶向前药，其为式I所示化合物：

其中，其中，R₁为L-精氨酸、L-精氨酸甲酯、L-N^ω-NO₂-精氨酸、L-N^ω-NO₂-精氨酸甲酯、L-胍氨酸、L-硫代胍氨酸、L-赖氨酸或L-鸟氨酸。

本发明还提供了该雷公藤甲素靶向前药的制备方法，该制备方法包括：活化羧基：将雷公藤甲素琥珀酸酯加入有机溶剂-水混合溶剂中，在碱性环境中加入活化剂，得到雷公藤甲素琥珀酸酯活性酯中间体。酰胺化阶段：将氨基酸配成高浓度水溶液调节pH为该氨基酸的等电点，缓慢滴加至反应体系得雷公藤甲素靶向前药。