[发明专利]制备坎格雷洛中间体的方法

说明书

本发明涉及制备坎格雷洛中间体的方法。具体而言，本发明涉及制备坎格雷洛中间体(I)的方法，所述方法包括将2‑卤代腺嘌呤核苷(XI)和3,3,3‑三氟丙基硫化物(VI)进行反应的步骤。该制备方法的成本低，操作简单，易于分离纯化，产率高，适合于大规模生产。

本申请是申请号为201680003950.7，申请日为2016年11月1日，发明名称为“制备坎格雷洛中间体的方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及坎格雷洛中间体的制备方法，特别涉及亚胺中间体羧酸盐的还原的方法。

背景技术

坎格雷洛(A)(N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’腺苷酸带(二氯亚甲基)二磷酸四钠盐的单酐)为二磷酸腺甘(ADP)的受体P2Y12的抑制剂，通过抑制腺甘酸环化酶活性，达到抑制血小板聚集作用，其适应症为经皮动脉介入治疗和动脉综合症中，防止血栓形成。

现有技术(ZL94191559.X)中记载了坎格雷洛的合成方法，包括以下步骤：

1)、以腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)(XI)和3-氯-1,1,1-三氟丙烷(XII)为原料，通过取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)；

2)、坎格雷洛中间体(Ⅴ)在乙酸钠和乙酸酐条件下，上乙酰基保护得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)；

3)、坎格雷洛中间体(Ⅳ)与2-碘代乙基甲基硫醚在氢化钠条件下反应得坎格雷洛中间体(Ⅱ)；

4)、坎格雷洛中间体(Ⅱ)在甲醇溶剂中用氢氧化钠脱去乙酰基得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)。

该方法的缺点是：腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)合成难度大和需要用到二硫化碳气体，不仅对设备要求高，还因为恶臭污染环境，使其成本很高，并且腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)和3-氯-1,1,1-三氟丙烷反应条件较苛刻，产品需过柱纯化，产率低。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种简单、经济、安全的制备坎格雷洛中间体的方法，该方法的成本低，操作简单，易于分离纯化，产率高，适于工业化大规模生产。

本发明一方面提供了一种式(XI)所示的化合物，

其中X为F、Cl、Br或I；R₇为氢或R₈为氢或R₅；R₉为氢或R₂；R₁₀为氢或R₃；R₁₁为氢或R₄；R₂、R₃、R₄、R₅分别为羟基或氨基的保护基。

进一步地，化合物(XI)优选自以下化合物：

其中X、R₂、R₃、R₄、R₅如前所述。

式(XI)所示的化合物可以方便地应用于制备坎格雷洛。

本发明另一方面涉及化合物式(XII)的方法，

所述方法包括：将化合物(XI)与3,3,3，-三氟丙基硫化物(VI)在碱性介质存在下反应的步骤，