[发明专利]一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成方法，首先以2,5‑二溴‑2‑氨基吡啶和3,3‑二乙氧基丙酸甲酯合成(E)‑3‑((3,5‑二溴吡啶‑2‑基)亚氨基)丙酸甲酯，再以(E)‑3‑((3,5‑二溴吡啶‑2‑基)亚氨基)丙酸甲酯合成5‑溴‑1H‑吡咯[2,3‑b]嘧啶‑3‑羧酸甲酯，最后以5‑溴‑1H‑吡咯[2,3‑b]嘧啶‑3‑羧酸甲酯合成5‑溴‑7‑氮杂吲哚。本发明反应步骤少，易于操作，反应步骤的收率高，可以实现工业化，可以进行百公斤级生产，并保证较高的产品收率。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

2015年艾伯维宣布，其开发的治疗慢性淋巴细胞白血病的新药venetoclax(ABT-199)获得FDA的突破性药物认证。该药物是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。ABT-199/venetoclax作为单药在难治性/复发性CLL显示高反应率。特别是在难治性/复发性CLL中显示高CR率(作为单药29％，与利妥昔单抗联用39％)。所以ABT-199可以作为有效单药或与其他药物联用倾向于血液学恶性病宽广谱型新药。5-溴-7-氮杂吲哚是合成新药venetoclax(ABT-199)的关键中间体。

现有技术中，如WO2004/78757,2004,A2；CN106045995,2016,A；US2011/28511,2011,A1中就介绍了venetoclax(ABT-199)关于及其中间体的制备方法。但是5-溴-7-氮杂吲哚制备方法主要通常有3种：1.是氧化反应，将5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯基[2,3-B]吡啶氧化成5-溴-7-氮杂吲哚，这种方法氧化反应周期长，通常需要5-7天，且容易反应不彻底，导致收率低，而且氧化过程产生大量废水，给环保带来很大压力；2.是用5-溴-7-氮杂氧化吲哚还原合成，还原反应需要用到硼烷、或者金属氢化物等还原剂，反应不容易控制，不适宜在工业化生产中使用；3.是吡啶炔基化合物进行分子内关环，首先，吡啶炔基化合物的合成采用是金属催化反应，有重金属污染，其次，关环通常采用高压釜加压来促进产物生产，高压反应以及相关操作风险性高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成5-溴-7-氮杂吲哚的简单、安全、易于放大生产的制合成方法。

本发明提供的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：

(1)(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯的合成，反应式如下：

(2)5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯的合成，反应式如下：

(3)5-溴-7-氮杂吲哚的合成，反应式如下：

可选地，5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法包括以下步骤：

(1)将2,5-二溴-2-氨基吡啶、3,3-二乙氧基丙酸甲酯和第一催化剂加入反应釜中，搅拌2小时，升温至95摄氏度，搅拌3小时，原料反应完毕，加入水和萃取用有机溶剂，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯。

(2)将(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯和第一溶剂加入反应釜中，缓慢加入强碱搅拌2小时，加入第二催化剂和缚酸剂升温至80摄氏度，搅拌14小时，原料反应完毕，过滤，加入水和萃取用有机溶剂，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品，5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯。

(3)将5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯、第二溶剂和碱加入反应釜中，升温至140摄氏度，搅拌16小时，原料反应完毕，加水搅拌，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，重结晶得5-溴-7-氮杂吲哚。