[发明专利]一种交联的人工生物瓣膜处理方法

说明书

本发明公开了一种生物瓣膜交联方式，所述制备方法如下：将异种生物组织，例如猪主动瓣膜、猪心包、牛心包，通过生物组织上的活性基团如羧基、羟基、氨基、巯基和含有不饱和基团化合物反应引入不饱和基团，得到不饱和基团修饰的生物组织，然后通过自由基聚合得到交联后的生物组织；本发明的交联方法得到的生物组织具有优良的胶原蛋白和弹性蛋白稳定性，血液相容性，不具有细胞毒性，良好的力学性质和抗钙化能力以及较低的炎症反应。

技术领域

本发明涉及一种生物医学材料以及医疗器械技术领域，特别是一种交联的人工生物瓣膜处理方法及其生物材料。

背景技术

瓣膜疾病例如瓣膜狭窄和脱垂会影响人体正常的血液循环，甚至会危及生命。对于较严重的瓣膜疾病，进行瓣膜置换是一种最佳治疗办法。目前临床上使用的瓣膜有机械瓣膜和生物瓣膜两种，生物瓣膜在绝大部分性能指标上均优于机械瓣膜，但是生物瓣膜的寿命远远低于机械瓣膜，尤其是生物瓣膜在中青年患者中寿命只有5年左右，因此目前临床上生物瓣膜还不推荐用于50岁以下的患者。而选用机械瓣膜的患者必须终生服用抗凝药，并且伴有胸痛和噪音问题。另一方面，老龄化社会以及人们预期寿命的增长，使生物瓣膜的使用量逐年增长，但是考虑到生物瓣膜在老年患者中的使用寿命一般也只有 10-15年，即使老年患者寿也常常面临面临第二次瓣膜置换手术，大大增加了病人的死亡率。在近十年内，另一个生物瓣膜的革新技术是经皮介入瓣膜，此类瓣膜不需要开胸手术，在病人中的应用进一步扩大，但是由于瓣膜需要在在手术过程中被压握几十分钟的时间，已经有报道证明这个过程可能对生物瓣膜的寿命造成影响。综上所述，生物瓣膜在病人中的使用量不断攀升，但是其使用寿命越来越无法满足临床要求，为了使病人获益，亟需一种更为强大的生物材料来取代当前使用的生物瓣膜材料。

生物瓣膜的使用寿命和瓣膜的交联方式息息相关，当前几乎所有商业上使用的生物瓣膜均来源于异种生物组织并使用戊二醛固定。戊二醛交联可以稳定生物瓣膜和减少免疫原性，从而避免异种组织在人体内降解并且减轻炎症反应。但是，戊二醛交联也有一些固有的缺点，例如容易引起钙化、毒性、稳定性不够以及无法消除炎症反应，这些都会缩短瓣膜的使用寿命。当前也有一些其他的交联剂被报道，例如碳化亚胺，环氧化合物等，这些方法得到的组织稳定性不佳。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种得到的生物组织具有优良的胶原蛋白和弹性蛋白稳定性，血液相容性，不具有细胞毒性，良好的力学性质和抗钙化能力以及较低的炎症反应的交联的人工生物瓣膜处理方法。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现。

一种交联的人工生物瓣膜处理方法，该生物瓣膜通过三步处理得到，第一步将异种生物组织和不饱和基团化合物反应修饰上不饱和基团，第二部通过自由基聚合得到交联的生物瓣膜组织，第三步为对交联后的组织中残留的不饱和基团进行处理，以消除未反应完的不饱和基团。

进一步的，所述的异种生物组织包括脱细胞或者未脱细胞的猪动脉瓣、猪心包或者牛心包。

进一步的，所述的不饱和基团为(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸酯、烯丙基。

进一步的，所述异种生物组织上修饰不饱和基团的含量可以通过控制反应条件来控制，例如控制反应试剂的填料比，反应时间等。

进一步的，所述的自由基聚合方式为热聚合或者光聚合，其中热聚合的引发剂是有机过氧化物引发剂、无机过氧化物引发剂、偶氮类引发剂、氧化还原引发剂，优选的为氧化还原引发剂，更优选的为过硫酸铵/亚硫酸氢钠，光聚合的引发剂优选为Irgacure2959。

进一步的，所述的对不饱和基团进行处理的试剂为巯基乙醇、半胱氨酸、谷胱甘肽，催化剂为硼酸、硼砂、三乙胺中的一种或多种。

进一步的，所述第处理方法的一个优选过程为：