[发明专利]一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法

说明书

本发明涉及制药行业，尤其涉及一种依替鲁尼制备中的纯度检测方法。一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，在中间体003与丙烯酰氯反应前，先通过液相色谱来定量分析依鲁替尼中间体的光学纯度，并通过通过液相色谱来测定R‑异构体含量，以确定R‑异构体和所述丙烯酰氯反应得到依鲁替尼的纯度。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测依鲁替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于依鲁替尼的过程控制。

技术领域

本发明涉及制药行业，尤其涉及一种依替鲁尼制备中的纯度检测方法。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)，其化学名为1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮；英文名称:(R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-en-1-one，是Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药。依鲁替尼于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，同时还享有FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政保护，是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK,Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤等疾病，其结构如下所示：

式(1)依鲁替尼结构式；

根据相关文献报道，合成依鲁替尼是通过化合物001在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下与化合物(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu偶合反应得到化合物002，化合物002用氯化氢的二氧六环溶液脱去保护基得到中间体003，中间体003与丙烯酰氯反应制得化合物004，即依鲁替尼。其反应路径具体如下式(2)所示：

式(2)依鲁替尼的合成过程

依鲁替尼中间体003，具有一对光学对映异构体，其结构如式3，其中R-构型的异构体具有生物活性。在化合物002转化为中间体003的过程中，需加入过量的碱，如NaOH、KOH等，可能会造成中间体003构型的变化，但是在中间体003转化为004依鲁替尼的过程中，选择适量的酰基化试剂，在非手性位点上进行酰基化反应获得依鲁替尼，其中间体和依鲁替尼具有相同的手性位点，因此建立一种检测中间体003的化学纯度及光学纯度的高效液相方法，不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测依鲁替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于依鲁替尼的过程控制。

式(3)R-构型(左)和S-构型(右)。

手性是自然界的本质属性之一，目前人类用于治疗各种疾病的化学药物很大一部分具有手性中心，它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配来实现的。许多研究表明，往往是一种立体异构体是有药效，而它的镜像分子药效很小，或者完全没有药效甚至具有生理毒性。因此迫切需要实施对药物质量控制、选择准确的立体构型，对于依鲁替尼尤其如此。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测依鲁替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于依鲁替尼的过程控制。

本发明是这样的实现的：

一种依鲁替尼制备过程中的纯度检测方法，在中间体003与丙烯酰氯反应前，先通过液相色谱来定量分析依鲁替尼中间体的光学纯度，并通过通过液相色谱来测定R-异构体含量，以确定R-异构体和所述丙烯酰氯反应得到依鲁替尼的纯度。