[发明专利]具有抗宫颈癌活性的土甘草A衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种土甘草A衍生物，其特征在于，其结构式如式(I)所示：本发明通过在土甘草A的4‑位上连接苯丙基，合成新型土甘草A衍生物，改性后的土甘草A比母核土甘草A具有更强的抗肿瘤活性，尤其对于抗宫颈癌具有极强的抑制活性，且制备方法简单、易于操作、反应时间短、成本低、原料损耗少。

技术领域

本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种具有抗宫颈癌活性的O-苯丙基土甘草A衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症已上升为仅次于心血管疾病的人类第二大“杀手”疾病。癌症和心血管疾病已经成为死亡的首要原因。癌症的防治与研究具有十分重要的意义。从植物中寻找新的对人类疾病显著有效的药物，通过对活性成份的结构修饰与改造，以增强疗效，降低毒性，是近年来化学家的研究热点之一。

香豆素是一类存在于伞形科、豆科、菊科、芸香科等植物，具有苯并α-吡喃酮为母核的天然产物，其具有抗肿瘤、抗氧化、抗HIV病毒、抗凝、抗微生物等多种生物活性。就现代学者研究的趋势来看，香豆素类化合物具有来源广、种类多、合成较简单、相对分子质量小、生物利用度高等优点，其药理作用得到了众多学者的关注与研究，其应用与开发有实用价值。我国的植物资源来源丰富，因此香豆素衍生物的发展空间大。壮药中两粤黄檀^[13]Dalbergia benthami Prain，又名：蕉藤麻，两粤檀，藤本，生于灌木、疏林丛中，分布在广西、海南、广东等地。本课题组从两粤黄檀中分离出一单体化合物，并经¹HNMR、¹³CNMR、MS鉴定为土甘草A，其结构归为吡喃香豆素这一类化合物，在植物中的含量很高，达到3.5％。土甘草A(吡喃香豆素)是大环共轭体系，具刚性平面结构，具有荧光，结构如下(式1)

式1土甘草A的结构

初步药理作用显示土甘草A对DPPA和ABTS自由基均有明显的清除作用，自由基与很多疾病如抗炎、抗肿瘤效应的靶点有关，初步抗炎、抗肿瘤活性显示土甘草A具有较好的活性，对其进行全合成或半合成，可以突破自然来源有限的瓶颈，获得相应衍生物以供构效关系研究。本文以土甘草A和卤代烃进行亲核取代反应，对土甘草A中4-羟基进行结构改造获得目标产物，为吡喃香豆素类化合物的进一步开发利用提供依据和参考。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种具有抗宫颈癌活性的土甘草A衍生物及其制备方法和用途，本发明通过在土甘草A的4-位上连接苯丙基，合成新型土甘草A衍生物，改性后的土甘草A比母核土甘草A具有更强的抗肿瘤活性，尤其对于抗宫颈癌具有极强的抑制活性，且制备方法简单、易于操作、反应时间短、成本低、原料损耗少。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种土甘草A衍生物，其结构式为式(I)所示：

本发明还提供了一种所述的土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：

步骤一、将土甘草A溶解于溶剂一中，并向其中加入碳酸钾，加热至80℃，恒温下向反应溶液中分批加入1-溴-3-苯基丙烷；

其中，土甘草A，碳酸钾及1-溴-3-苯基丙烷的摩尔比为1:0.1:2～10；土甘草A与溶剂一的质量比为1:5～10；

步骤二、控制反应液温度为60～80℃，反应40～60min后停止加热，自然冷却至室温，得反应产物；

步骤三、向步骤二的反应产物中加水至沉淀完全析出，过滤得沉淀结晶，用溶剂二对沉淀结晶进行萃取3次，收集三次萃取的有机层并用水洗涤3次，得萃取物，向萃取物中加入无水硫酸钠干燥12～18h，然后蒸干溶剂后加入无水乙醇进行重结晶，即得所述土甘草A衍生物。