[发明专利]3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8（9H）-酮合成工艺

说明书

本发明提供一种3‑乙酰基‑10，11‑二氢‑5H‑二苯并[C,G]色烯‑8（9H）‑酮合成工艺，此合成路线不用烯丙基三甲基硅烷，通过先将原料进行酮保护，利用一锅法合成下一步所需原料,通过三步反应即可制备得到产品。本发明具有如下优点:通过对酮的保护，增加了反应物的活性，提高了反应收率,降低了钯催化剂的用量，极大的降低了成本,简化了纯化工艺，提高了产品质量。

技术领域

本发明涉及一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8 (9H)-酮合成工艺，特别涉及一种通过保护酮的方法来达到提高产品收率及纯度和降低成本的新工艺。

背景技术

3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮是一种被用作抗病毒药物治疗丙型肝炎的重要中间体。目前，其合成方法有以下两种：

方法一：申请号为WO2013/75029的专利申请中以4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯和7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮为原料采用如下反应式制备3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮。

其缺点有如下几方面：

1)三甲基乙炔沸点低，工厂生产反应釜的选择有很大的局限性，不适合工业化生产；

2)两步均用到钯催化剂，原料成本高，不适合工业化生产；

3)产品精制中用到硅胶色谱纯化的方法不适合工业化放大；

方法二：申请号为US2015/0361073的专利申请中以1-(4-溴-3- 溴甲基)苯基)乙酮和7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮为原料采用如下反应式制备3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)- 酮。

其缺点有以下几方面：

(1)所用钯催化剂市场价格昂贵，且用量达到5.0mol％，成本占比高，限制了其在工业中的应用；

(2)产品精制中用到硅胶色谱纯化的方法不适合工业化放大。

发明内容

本发明旨在提供一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮合成工艺，解决以往制备3-乙酰基-10，11-二氢-5H- 二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮的成本高(催化剂是主要成本来源之一)，产物收率不高，纯化困难等问题。

一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮合成工艺，包括以下步骤：

步骤(1)：以酸性物质1作为催化剂和三甲氧基甲烷的存在下，使7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与乙二醇反应生成3,4-二氢-2H-螺 (1,2'-[1,3]二恶戊烷)-7-萘酚，以碱性物质1为催化剂，将3,4- 二氢-2H-螺(1,2'-[1,3]二恶戊烷)-7-萘酚与1-(4-溴-3-溴甲基)苯基)乙酮发生SN2亲核取代反应获得1-(4-溴-3-(((3,4-二氢-2H- 螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基)氧基)甲基)苯基)乙酮；

步骤(2)：所述步骤(1)中获得的1-(4-溴-3-(((3,4-二氢-2H- 螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基)氧基)甲基)苯基)乙酮在碱性物质2存在下在钯类催化剂及配体催化作用下反应得到1-(10,11- 二氢-5H，9H-螺[二苯并[C,G]色烯-8,2'-[1,3]二恶戊烷]-3-基)乙酮；

步骤(3)：所述步骤(2)中获得的1-(10,11-二氢-5H，9H-螺 [二苯并[C,G]色烯-8,2'-[1,3]二恶戊烷]-3-基)乙酮在酸性物质2 催化下脱去乙二醇保护，得到3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G] 色烯-8(9H)-酮。