[发明专利]一种（1R,3S）-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，所述(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐为式Ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：其中R₁为C1～C4的烷基，R为苯基、取代的苯基、苄基中的任意一种。本发明以易得的式Ⅵ化合物(即R‑扁桃酸)为原料，最终制得的(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐的对应体纯度可达99.9％，光学纯度高，易于实现单一构型的(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐的工业化生产，相对于现有技术具有显著性进步。

技术领域

本发明涉及一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

Bictegravir是一种创新型的每日一次的整合酶链转移抑制剂(INSTI)，目前处于3期临床试验阶段，作为单片剂方案的一部分与FTC/TAF组合用于治疗HIV感染。GileadSciences公司公布了一项2期临床研究的数据，评估了bictegravir(BIC，75mg)和emtricitabine/tenofovir(200mg/25mg，FTC/TAF)联合的疗效、安全性和耐受性，针对HIV-1感染的初治成人患者。同时，相对比的是dolutegravir(50mg)(DTG)和emtricitabine/tenofovir alafenamide(200mg/25mg)(FTC/TAF)组合。研究结果发现两个方案在第24周和第48周均表现出高的病毒学应答率。Bictegravir的具体化学结构式如下所示：

专利WO2014100323中，报道了化合物Bictegravir的如下两种合成路线：

路线一：

路线二：

从上述合成路线可见：Bictegravir结构中的手性中心的引入是通过关键中间体(1R,3S)-3-氨基环戊醇因此，(1R,3S)-3-氨基环戊醇的手性纯度决定了以下合成中间体的纯度，从而对合成高纯度的Bictegravir起到至关重要的作用。

世界专利WO2015195656公开了以为原料合成(1R,3S)-3-氨基环戊醇的方法，但该专利公开的方法制备的(1R,3S)-3-氨基环戊醇的纯度较低，其异构体的含量较高。

中国专利CN201210090148.X公开了一种以盐酸羟胺和苄氧羰基氯为起始原料合成顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的方法，虽然该专利的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的纯度GC含量达到98％，总收率达到36.5％，但其合成方法没有手性控制，得到的产物为1：1构型的(1R,3S)-3-氨基环戊醇和(1S,3S)-3-氨基环戊醇的顺式混合物，没有拆分异构体，如果按照拆分之后得到单一光学纯度的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐来算纯度和总收率的话，其光学纯度和总收率较低。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种光学纯度高、收率高的(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，以满足(1R,3S)-3-氨基环戊醇及Bictegravir的工业化生产需求。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐为式Ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：

其中R₁为C1～C4的烷基(优选乙基)，R为苯基、取代的苯基、苄基中的任意一种。