[发明专利]人神经胶质细胞转化成用于大脑和脊髓修复的神经细胞的化学重编程

说明书

本发明提供了将人神经胶质细胞重编程为人神经元的方法和组合物。使用能够通过转化生长因子β(TGF‑β)、骨形态发生蛋白(BMP)、糖原合成酶激酶3(GSK‑3)和γ‑分泌酶/Notch通路改变信号传导的化合物的组合实现重编程。使用选自thiazovivin、LDN193189、SB431542、TTNPB、CHIR99021、DAPT、VPA、SAG、2,6,9‑三元取代嘌呤的组中的三种或四种化合物的组来演示重编程。使用LDN193189/CHIR99021/DAPT组、B431542/CHIR99021/DAPT组、LDN193189/DAPT/SB431542组、LDN193189/CHIR99021/SB431542组、SB431542/CHIR99021/DAPT的三种药物组合来演示重编程。还提供使用所述化合物的功能类似物以及含有药物组合的药物制剂的重编程。

相关申请

本申请是申请日为2015年11月25日、申请号为201580072984.7、发明名称为“人神经 胶质细胞转化成用于大脑和脊髓修复的神经细胞的化学重编程”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年11月25日提交的申请号为62/084,365的美国临时申请和 2015年9月9日提交的申请号为62/215828的美国临时申请的优先权，其各自的公开内容通 过引用并入本文。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明是在根据由美国国立卫生研究院授予的编号为MH083911和AG045656 的合同在政府支持下完成的。政府对本发明有一定的权利。

技术领域

本公开大体上涉及与神经胶质瘢痕组织相关的病症的预防和治疗，更具体地涉及包含用于将内部神经胶质细胞转化为用于脑和脊髓修复的功能性神经元的小分子的组合 物和方法。

背景技术

神经退行性疾病中或神经损伤后功能性神经元的再生仍然是神经修复领域的主要挑战。目前的努力主要集中在使用源自胚胎干细胞或诱导多能干细胞的外源细胞的细胞替 代疗法(Buhnemann等人，2006；Emborg等人，2013；Nagai等人，2010；Nakamura和Okano，2013；Oki等人，2012；Sahni和Kessler，2010)。尽管潜力很大，但这种细胞移植方法在临 床应用中面临重大障碍，如潜在免疫注射、肿瘤发生和分化不确定性(Lee等人，2013；Liu 等人，2013b；Lukovic等人，2014)。此外，虽然以前的研究已经表明，星形胶质细胞可以 在体外(Guo等人，2014；Heinrich等人，2010)和体内(Grande等人，2013；Torper等人， 2013；Guo等人，2014)直接转化成功能性神经元，并且在刺伤的小鼠脑(Niu等人，2013) 或脊髓(Su等人，2014)中星形胶质细胞可以转化成神经母细胞并继而分化为神经元细胞， 这些方法具有需要在脑内病毒感染的显著缺点。因此，这些以前的方法需要执行复杂的脑外 科手术、颅内注射病毒颗粒、并且伴随这些步骤的相当大的风险。因此，对于在中枢神经系 统或周围神经系统中再生功能性神经元而不需要将外源重编程的细胞或病毒构建体引入人 受试者的新组合物和方法，仍然存在不间断的并且未满足的需求。

发明内容