[发明专利]一种有效去除阿托伐他汀钙粗品中杂质阿托伐他汀缩合物的方法

说明书

本发明公开了一种有效去除阿托伐他汀钙粗品中杂质阿托伐他汀缩合物的方法，将阿托伐他汀钙粗品溶于醇类化合物‑醚类化合物混合溶剂中，再加入活性炭并加热搅拌，趁热抽滤得到滤液备用；将滤液滴加至25~75℃的水中，滴加完毕后有大量白色固体析出，冷却静置，抽滤得到白色固体，洗涤滤饼，真空干燥得到高纯度阿托伐他汀钙。本发明使用该方法制备的阿托伐他汀钙可有效的去除杂质E，提高阿托伐他汀钙的纯度，可将杂质E的含量降至0.03%以下，具有步骤简便、成本低廉、经济环保、适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的除去阿托伐他汀钙粗品中杂质E的方法。

技术领域

本发明属于一种药物化合物的杂质的去除方法，特别涉及一种有效去除阿托伐他汀钙粗品中杂质阿托伐他汀缩合物的方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)商品名称为立普妥(Lipitor)，化学名称为[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙三水化合物，呈白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶，其分子式为(C₃₃H₃₄FN₂O₅)₂Ca·3H₂O，分子量1209.42，其结构式如下：

其鉴别方法如下：取阿托伐他汀钙，加甲醇制成每1mL中含有12g阿托伐他汀钙的溶液，照分光光度法(中国药典1995版二部附录IVA)测定，在波长246nm处有最大吸收。

阿托伐他汀钙是一种新型合成的组织选择性的3-羟基-3-甲基戊二酰辅A(HMG-GoA)还原酶抑制剂，能抑制血浆中胆固醇的合成。由于它与HMG-CoA具有相似的化学结构，能与HMG-CoA还原酶结合，且其亲和力强，所以它对HMG-COA还原酶有较强的竞争性抑制作用，能通过选择性抑制HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸的代谢途径，达到减少细胞内胆固醇含量的目的，同时它还能调节低密度脂蛋白胆固醇水平，降低循环中的低密度脂蛋白胆固醇水平。相较于其他他汀类药物阿托伐他汀钙具有起效快，降脂作用强，作用时间长，具有高效、安全等特点，除了具有调节血脂作用外，还具有调脂外作用，包括抑制炎症、改善血管内皮功能、促进血管新生、修复损伤内皮和稳定斑块等作用，一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。主要适应症为：1、原发性高胆固醇和混合性高脂血症；2、高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人。其片剂用法用量：常用的起始剂量为10mg每日一次或遵医嘱。

在阿托伐他汀钙的制备过程中混入了多种杂质，而且有些杂质难以分离，难以除去，这些杂质包括：

杂质A：去氟阿托伐他汀钙；

杂质B：阿托伐他汀非对应异构体；

杂质C：二氟阿托伐他汀钙；

杂质D：阿托伐他汀内酯；

杂质E：阿托伐他汀缩合物，名称和结构式如下：(4R-cis)-6-[2-[2-9(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3二氧己环-4-乙酸叔丁酯。

现有文献中制备阿托伐他汀钙的方法有很多，但是对阿托伐他汀钙粗品中对有关杂质的去除方法鲜有报道与描述，也少有说明，而在实践中，在阿托伐他汀钙粗品纯化过程中，有关物质阿托伐他汀缩合物(杂质E)非常难除去，为此本发明在对阿托伐他汀钙有关物质的去除方法研究中，通过一定方法以有效的去除阿托伐他汀粗品中的杂质E。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种有效去除阿托伐他汀钙粗品中杂质阿托伐他汀缩合物的方法。