[发明专利]4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成

说明书

本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的4‑烷硫基多取代噻吩衍生物的方法。以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3‑二烷硫基亚甲基‑1,3‑二羰基化合物和重氮化合物为原料，通过分子间原位生成硫叶立德及分子内环化反应，一步生成4‑烷硫基多取代噻吩衍生物，所得多取代噻吩衍生物具有一定潜在药物活性，并且能够进一步转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

技术领域

本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的4-烷硫基多取代噻吩衍生物的方法。以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为起始原料，CuI为催化剂，在加热条件下，通过分子间[4+1]环化反应，一步生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物。

与已报道的多取代噻吩衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在50％-85％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的4-烷硫基多取代噻吩骨架结构中3位的羰基和4位的烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

背景技术

多取代噻吩是一类重要的杂环化合物，是许多天然产物和具有生理活性的化合物的核心骨架。近年的研究显示,多取代的噻吩化合物在药物化学、功能材料、配位化学等方面都具有良好的应用(Eur.J.Med.Chem.2017,138,1002-1033；Acc.Chem.Res.2018,51,394-403；Coord.Chem.Rev.2010,254,1479-1492)。大多数的噻吩类化合物对哺乳动物、鱼类和鸟类毒性的非常低，而对害虫和病菌具有比较高的选择性，这种性质为新农药的研究与开发开辟了广阔的发展空间。多聚噻吩还作为新型导电聚合物的研究对象引起了人们浓厚的兴趣。基于噻吩及其衍生物在杂环化合物中的重要地位以及许多领域中的广泛应用，一直是合成研究中的热点内容之一。

含有多取代噻吩类似骨架的药物，例如3-噻吩脲具有很好的p38激酶抑制作用(J.Org.Chem.2018,83,1538-1542)，噻吩甲酰胺衍生物可以作为IKKβ激酶抑制剂(Eur.J.Med.Chem.2013,63,269-278)，二芳基噻吩衍生物可以调节IAPP源胰岛淀粉样蛋白的形成和对体外胰岛细胞的毒性作用(Chem.Eur.-J.2014,20,2522-2528)。

目前，合成多取代噻吩的方法主要有Fiesselmann噻吩合成法、Gewald氨基噻吩合成法、Hinsberg合成法，以及不同过渡金属或非过渡金属催化或促进的噻吩的合成。但这些方法基本都需要利用气味大且具毒性的硫醇或硫醚为硫源，在一定程度上违背了绿色化学及原子经济的初衷，并且很多原料都需要事先利用硫化试剂对其硫化得到硫羰基类化合物，再发生分子内或分子间环化反应得到噻吩衍生物。本发明以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为起始原料，在铜盐催化下，通过分子间[4+1]环化反应，一步合成4-烷硫基多取代噻吩衍生物。通过调控1中R¹、R²、R³、R⁴取代基，合成一系列不同结构的4-烷硫基多取代噻吩衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成4-烷硫基多取代噻吩1的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为原料，1,4-二氧六环为溶剂，以铜盐为催化剂，25℃条件下反应1-48小时，生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物(反应式1)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到4-烷硫基多取代噻吩衍生物衍生物1。

技术方案特征在于：