[发明专利]一种多分子微包核负载青蒿素（DHA、ARM、ARS）用于癌症治疗的制法及应用

说明书

为有效利用青蒿素类药物，提高其溶解性或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效，本发明提供一种多分子微包合复合物负载青蒿素类药物的新剂型来改善青蒿素类药物在临床上的应用现状。本发明在微包合复合物制剂的制备方法中，将青蒿素药物制成微粒，增加青蒿素药物的水溶性，制备工艺简单易操作，而且制剂可长期保存，稳定性好。本制剂可以和化疗药物联用，且和化疗药物有协同效应。

技术领域

本发明属于药物剂型和药物制备技术领域，特别是涉及到一种多分子微包技术负载青蒿素类药物的口服液、乳胶制剂及其制备方法和应用。

背景技术

青蒿素类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，是具有过氧基团的倍半萜内酯药物。它是从我国传统药用植物青蒿（Artemisa annua L., Asteraceae）提取的，这种植物在2000多年前就被记载用于疾病治疗。我国科学家屠呦呦在1972年首次提取青蒿素用于疟疾的治疗。自青蒿素发现以来，它表现出对多种疾病有疗效，如癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等。在20世纪90年代，研究表明青蒿素及其衍生物（DHA, ART,ARM,ARE）表现出抗肿瘤的作用，越来越多的体外和在体研究表明，青蒿素及其衍生物能够显著抑制肿瘤细胞的生长，并且在家畜及人体进入肿瘤临床治疗，疗效显著。同时青蒿素与化疗药物联用，可以增强化疗药物的疗效。目前在ClinicalTrials可以看到正在进行转移性乳腺癌、结肠直肠癌等的临床治疗。青蒿素（Artemisinin, C₁₅H₂₂O₅）难溶于水，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚。它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。它的溶解性低及不稳定性限制了青蒿素的生物利用率。目前市场除了口服干粉制剂还没有其他有效的剂型，极大的限制了青蒿素等青蒿素类药物治疗癌症的临床应用。

发明内容

为有效利用青蒿素类药物，发明人曾做过多种尝试，希望提高其溶解性或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好地发挥疗效，最终本发明的发明人尝试提供一种多分子微包合复合物负载青蒿素类药物的新剂型来改善青蒿素类药物在临床上的应用现状。

本发明解决的第一个技术问题是提供一种负载青蒿素类药物的微胶粒，肿瘤细胞实验表明该制剂能够抑制多种肿瘤细胞的增殖。本发明用于负载青蒿素类药物的新剂型为微包合复合体，它是由乙醇-聚已二醇-尿素-甘氨酸-葡萄糖-水等与青蒿素类药物制成的微包合物。其中，聚已二醇是生物可降解的高分子材料，乙醇、尿素、甘氨酸、甘氨酸和葡萄糖等属于有机试剂。本发明制剂系统可有效控制药物有效浓度，其中生物可降解的高分子材料可以自行降解。青蒿素类药物与乙醇-聚已二醇-尿素-甘氨酸-葡萄糖-水的配比为:青蒿素类药物10份，乙醇-聚已二醇-尿素-甘氨酸-葡萄糖-水90份。

本发明微包合复合体，可以采用下列方法制备：

A，将乙醇、聚乙二醇、尿素、甘氨酸、甘氨酸和葡萄糖和水按一定的比例混合，青蒿素类药物溶于有机溶剂，混合均匀上述得到澄清溶液A；

B，除去澄清溶液A 的有机溶剂，得到凝胶B；

C，将凝胶B注入水（优选注射用水）中，使其呈澄清透明状，过滤，得到微包合物C。D， 上述方法中，所用有机溶剂为叔丁醇，乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷、三氟乙醇或六氟异丙醇中的一种或几种的混合溶剂

上述微包合复合体根据生产或实验室设备可采用下来方法制备：

A，将青蒿素溶于有机溶剂，搅拌得到澄清液体A；

B，除去有机溶剂乙酸乙酯、乙醇等具体可采用旋蒸的方式，最后得到透明状的微包合物；

C，将注射用水及10%乙醇将微包合物溶解