[发明专利]头孢唑林钠或其组合物、制备方法及其制剂和生殖系统感染新适应症

说明书

本发明提供了一种头孢唑林钠或其组合物、制备方法以及其制剂和用途。本发明提供的制备方法重现性高，生产工艺稳定可靠；制得的头孢唑林钠或其组合物中杂质含量低，有利于提高原料和相应制剂的质量，提高了制剂的安全性和临床治疗效果；并具有在制备治疗生殖系统感染药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种抗生素药物，特别涉及头孢唑林钠及其制剂和用途。

背景技术

头孢唑林钠为第一代头孢菌素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抗菌作用，原研发品牌为安斯夫ANCEF。常用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染等。

在临床应用中，头孢唑林钠偶发不良反应，如过敏性皮炎、药物热、恶心、呕吐、腹泻、过敏性休克等。虽然引起不良反应的因素有很多，人体个体差异、剂量、联合用药、给药方式等，但引起不良反应的重要原因之一为头孢唑林钠中的杂质，其来源可能是合成中间体或存储中产生的降解产物。

对于药品特别是头孢类药品来说，提高药物的纯度和降低杂质的含量，对于提高药品的安全和疗效起到了重要作用。因而提高杂质控制水平、提高药物稳定性、保证产品质量可控越来越受到医药企业的重视。

头孢唑林钠一般采用合成工艺制得，不同的合成路线和控制参数可能会导致产品中产生不同水平的杂质，导致头孢唑林钠制剂的稳定性差，安全性低。

基于现有技术中的问题，本发明人对头孢唑林钠的合成和工艺进行改进，控制杂质水平，提高头孢唑林钠的质量，以提高其临床疗效和使用安全性。

发明内容

为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现通过对原料合成工艺进行改进，提供了低杂质含量的头孢唑林钠，有利于提高原料和相应制剂的质量，提高了制剂的安全性和临床治疗效果，从而完成了本发明。

本发明的目的在于提供以下方面：

第一方面，本发明提供一种头孢唑林钠或其组合物，其中，活性成分头孢唑林钠的质量含量在98％以上；

头孢唑林钠或其组合物中还包括杂质K，

杂质K的质量含量在0.1％以下。

进一步地，头孢唑林钠或其组合物中还包括杂质N，

杂质N的质量含量在0.3％以下。

优选地，头孢唑林钠或其组合物中还包括杂质S，

杂质S的质量含量在0.2％以下。

第二方面，本发明提供了一种头孢唑林钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

步骤1：将TDA分散于二氯甲烷中，加入三乙胺，控温下滴加三甲基氯硅烷，在0～10℃下反应，得到中间体1的二氯甲烷溶液；

步骤2：将TAA分散于二氯甲烷中，加入三乙胺，控温下滴加特戊酰氯，在0～10℃下反应，得到中间体2的二氯甲烷溶液；

步骤3：将中间体2的二氯甲烷溶液滴加到中间体1的二氯甲烷溶液中，控温0～10℃下反应至结束，加水，分层，留取二氯甲烷相；

步骤4：向步骤3的二氯甲烷相中加入酸性水溶液，反应3h，反应至结束；分层，向水相中加入丙酮，调节pH值，过滤，干燥，得到头孢唑林；

步骤5：将制得的头孢唑林溶解于混合溶剂中，加入钠盐，降温，析晶，得到头孢唑林钠粗品。