[发明专利]一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法

说明书

本申请涉及一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法，属于杂环基化合物的合成技术领域。将红霉素亚胺醚溶解在甲醇中，调酸后加入催化剂Pt/C进行加氢反应；反应结束后，过滤催化剂，回收设定量甲醇；降温并调碱到pH值为10～12，滴加设定量的水，过滤烘干，得到二氢高红霉素新晶型化合物。将本申请应用于二氢高红霉素的合成，具有流动性好、易包装、液相含量高等优点。

技术领域

本申请涉及一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法，属于杂环基化合物的合成技术领域。

背景技术

大环内酯类化合物作为一类重要的抗感染类药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。第一代大环内酯类抗生素，是指红霉素及其酯类衍生物，产品包括红霉素、琥乙红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素碳酸乙酯、醋硬脂红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素等。第二代大环内酯类抗生素品种则包括阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素等。而第三代大环内酯类抗生素有泰拉霉素、土拉霉素等。

二氢高红霉素作为大环内酯产品的一个中间体，具体结构见式1，在生产大环内酯药物过程中发挥着重要的作用。阿奇霉素、泰拉霉素、土拉霉素等15元环的大环内酯药物都是以其作为原料合成得到的。

二氢高红霉素的合成方法最早由专利US4328334介绍，合成方法为用红霉素亚胺醚为原料，用氧化铂或硼氢化钠还原得到，最终产品通过柱分离得到纯品。

专利WO2007029266中介绍的二氢高红霉素制备工艺为，以红霉素亚胺醚为原料，用Pt/C加氢，反应完后回收干溶剂甲醇，加入水，用5％氢氧化钠水溶液调碱，得到二氢高红霉素，没有晶型的相关资料。

专利CN103772456B介绍了一种二氢高红霉素的制备工艺，其以红霉素A9-肟，为原料、水及重排试剂进行贝克曼重排反应，反应结束后加入硼氢化钠还原，还原后加入盐酸或硫酸进行酸水解得到二氢高红霉素料液，料液再加水回收掉有机溶剂进行结晶，没有晶型相关资料。

专利CN104817600A介绍了一种二氢高红霉素的制备纯化方法，其以二氢高红霉素硼酸酯为原料，加入甘油或类似物进行水解，后用二氯甲烷调碱萃取，再加水调酸反萃，再在水相中加入丙酮，得到水和丙酮的混合的二氢高红霉素酸性料液，再调碱结晶，得到二氢高红霉素，操作复杂，且没有晶型相关资料。

专利CN1625560A介绍了9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A一水合物，含水量为2～3.5％，其X粉末衍射峰为：

7.70±0.2,8.08±0.2,10.08±0.2,11.44±0.2,12.20±0.2,13.84±0.2,14.10±0.2,14.52±0.2,14.82±0.2,15.14±0.2,15.80±0.2,16.78±0.2,17.26±0.2,18.16±0.2,18.90±0.2,19.18±0.2,19.80±0.2，21.04±0.2。

然而，在我们诸多文献中，制备二氢高红霉素的报道还有很多，但在其晶型研究的报道上比较少。二氢高红霉素作为大环内酯产品的一个重要中间体，其晶型对于该中间体的储存、包装、运输都有很大的影响，一定程度上也影响了以其为中间体的药物的质量。二氢高红霉素一水合物晶型偏细，产品流动性差，易结块。对于后续的包装、运输、投料均有不利的影响。

基于此，做出本申请。

发明内容

针对现有文献中关于二氢高红霉素研究所存在的上述空白，本申请首先提供一种二氢高红霉素新晶型化合物，该新晶型化合物的X粉末衍射特征峰(即在X-射线粉末衍射图中的反射角2θ)为：