[发明专利]一种阿奇霉素有关物质及其制备方法

说明书

本申请涉及一种阿奇霉素有关物质及其制备方法，属于杂环基化合物的合成技术领域。在以红霉素亚胺醚为原料，溶解后调节pH至4‑5，加入铂碳作为催化剂，通氢气，保持压力并保温反应，所述铂碳作为催化剂使用前，先进行预处理，该预处理为：将5%铂碳在水中搅拌并加入金属离子，打浆半小时；过滤催化剂，料液回收干并加入丙酮，加入甲酸甲醛，控制pH为5‑6，保温并进行N甲基化反应；反应结束，调取并分去盐水层，有机层加水结晶，得粗品；纯化，得成品。将本申请应用于阿奇霉素及其有关物质的合成，不仅能够作为对照品应用于阿奇霉素杂质的定性和定量分析，还有利于提升阿奇霉素的用药安全性。

技术领域

本申请涉及一种阿奇霉素有关物质即杂质P及其制备方法，属于杂环基化合物的合成技术领域。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin)作为第二代红霉素类产品，是克罗地亚普利瓦制药公司研制开发的第一个半合成氮杂十五元环大环内酯类抗生素。将红霉素A9－酮基肟化后经贝克曼重排，加氢还原，N-甲基化等一系列反应得到阿奇霉素。这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，使得阿奇霉素相比于红霉素A具有更强的酸稳定性。阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。

它被广泛应用于呼吸系统，泌尿系统及皮肤软组织感染等，美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物，还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转移到感染部位，达到很高的组织浓度。阿奇霉素还具有半衰期长，给药次数少，疗程较短，不良反应发生率低等优点，在国际抗感染药物市场上一直是炙手可热的品种。

关于阿奇霉素有关物质的研究中，包括中国药典2015年版、美国药典USP40版、欧洲药典EP9.0版，都详细介绍了各杂质的结构式，相对保留出峰时间，含量计算校正因子和控制限度，但关于杂质P的介绍都显示的是未知结构杂质，相对保留的出峰时间为0.92倍，控制限度为0.2％。因此，如果能把该杂质制备成纯品并进行结构鉴定，对保证临床用药的安全性，填补阿奇霉素有关物质研究的空白都有很大的帮助。

基于此，做出本申请。

发明内容

针对现有阿奇霉素有关物质研究中所存在的上述空白，本申请首先提供了该有关物质即杂质P的结构式。

一种阿奇霉素有关物质，在欧洲药典中为杂质P，其结构式为：

由于阿奇霉素杂质P在欧洲药典中属于未知杂质，得到的杂质经结构鉴定后得到具体结构，填补了阿奇霉素有关物质数据库的空白，为阿奇霉素的用药安全提供了重要依据，因此在确认杂质P结构式的同时，我们还对阿奇霉素杂质P是如何产生的进行了研究，并对其合成路线概括如下。

一种阿奇霉素有关物质的制备方法，包括如下步骤：(1)在甲醇中以红霉素亚胺醚为原料，溶解后用盐酸等调节pH至4-5，加入铂碳作为催化剂，投入到高压釜中，通氢气，压力为1.0-1.2MPa，保持压力并保温反应，所述铂碳作为催化剂使用前，先进行预处理，该预处理为：将5％铂碳在水中搅拌并加入金属离子，打浆半小时；(2)过滤催化剂，料液回收干并加入丙酮，加入甲酸甲醛，控制pH为5-6，保温并进行N甲基化反应；(3)反应结束，调碱并分去盐水层，有机层加水结晶，得粗品；(4)粗品纯化，得成品。