[发明专利]噻唑氨基苯甲酸衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种具备抗肿瘤活性的噻唑氨基苯甲酸衍生物，其能够用于制备抗癌药物，特别是作为Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂，尤其是可作为T315I突变的Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列噻唑氨基苯甲酸衍生物、其制备方法及其用途。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)，是一种起源于造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%~20%，为最常见的骨髓增殖性疾病。其发病根源来自于9号染色体上的原癌基因c-Abl与22号染色体上的Bcr基因融合形成的Bcr-Abl基因。目前，已经证实了Bcr-Abl酪氨酸激酶是治疗CML最理想的分子靶点（Blood, 1996, 87: 3036-3038；Blood, 2000,96:343-356）。围绕着Bcr-Abl酪氨酸激酶，药物工作者们进行了各种努力。目前，成功上市的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂有伊马替尼、尼洛替尼、拉多替尼、达沙替尼、舒博替尼和普纳替尼。

其中，伊马替尼为第一代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，为治疗CML的一线药物，但不同时期的病人，长期服用后会有一部分产生耐药性。耐药可能由多种机制引起，其中，Bcr-Abl点突变是最常见也是影响最大的耐药机制（Nat Rev Drug Discov, 2007, 6 (10):834-848）。

尼洛替尼、拉多替尼、达沙替尼和博舒替尼为第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。与伊马替尼相比，能够解决大多数突变体产生的耐药，但却不能有效解决T315I突变引起的耐药（Ann Oncol, 2007, 18 (6): 42-46； Eur J Cancer, 2010, 46 (10): 1781-1789；Haematologica, 2014, 99(7): 1191-1196）。

普纳替尼为第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，能够有效解决T315I突变引起的耐药（Cancer Cell, 2009, 16 (5): 401-412）。但普纳替尼会产生严重及致死性血栓和血管狭窄性疾病，并可诱发心脏病、心肌梗死、中风、四肢缺血甚至组织坏死等并发症（中国药物警戒, 2017, 14(4): 218-221）。

T315I突变发生在Bcr-Abl激酶结构域中被称为“gatekeeper”的315位，野生型Bcr-Abl中的苏氨酸（Thr）被异亮氨酸（Ile）所取代。野生型Bcr-Abl中Thr315可以与伊马替尼和尼洛替尼等形成一个关键的氢键，而当它被Ile315取代后，这个关键的氢键就无法形成。除此之外，突变之后的Ile315由于体积较大，会与伊马替尼产生空间位阻，从而使其对野生型Bcr-Abl有效而对Bcr-AblT315I无效（Cancer Cell, 2002, 2 (2): 117-125；Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18: 4907-4912；Leukemia, 2004, 18 (8): 1321-1331）。研究普纳替尼与Bcr-AblT315I的作用发现：普纳替尼结构中的炔键与Thr315和Ile315均不形成氢键，且由于结构较小而不与Ile315产生空间位阻（药学进展, 2014, 38 (5):333-339；Cancer Cell, 2009, 16 (5): 401-412）。

本发明的发明人在前期工作中，设计、合成了系列2-氨基噻唑类化合物，活性测试结果表明其具有良好的抗肿瘤活性（CN102319244A、CN102675303、CN1080031152A、CN107459513A）。因而发明人想到将2-氨基噻唑基团结合到分子结构中，期望能够得到可作为 T315I 突变的 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，同时能够降低对人体的毒副作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供了一类噻唑氨基苯甲酸衍生物，其可作为T315I 突变的 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。