[发明专利]一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及中间体

说明书

本发明公开了一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及中间体。本发明公开了一种化合物f的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物e进行如下所示的环合反应得到化合物f。本发明的制备方法不涉及贵金属催化还原或贵金属催化偶联和手性拆分的步骤，对设备要求低、操作简单、利于工业化生产、避免产生含重金属及含磷的废液、成本低且产物ee值高。

技术领域

本发明涉及一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及其中间体。具体地，本发明涉及用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺及(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法及其中间体。

背景技术

Niraparib(CAS:1038915-60-4)是Tesaro公司开发的一种新型的针对PARP基因的靶向抑制剂，主要用于治疗由BRCA1/2基因突变引起的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。2017年3月FDA批准niraparib上市，用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但有疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗(延缓肿瘤生长)。其临床数据可以将患者的无进展生存期中位数延长280％，达到22个月。因此该药物在治疗癌症方面有巨大的应用。

niraparib的化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，具体结构如式(I)所示。

目前对于niraparib的制备途径已有多条合成路线报导，在这些合成路线中，(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为重要中间体，具体结构如式(II)所示。

文献(Organic Process Research&Development 2011,15,831-840)报道了一种合成(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法：以3-吡啶硼酸为原料，先与4-硝基溴苯偶联得到3-(4-硝基苯)吡啶，再用氧化铂催化还原，得到4-(哌啶-3-基)苯胺；Boc酸酐保护氨基后，在甲醇中，用L-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂，将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯拆分，得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。合成路线如下所示：

文献(Organic Process Research&Development 2014,18,215-227)报道了下列合成方法：以3-(4-硝基苯)吡啶为原料，用氧化铂催化还原，得到4-(哌啶-3-基)苯胺；Boc酸酐保护氨基后，用手性HPLC拆分得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

CN106432056A报道了一种制备方法：以D-苯甘氨酸衍生物为拆分剂，以3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体为原料进行拆分，分离得到拆分成盐产物，再水解得到niraparib的中间体(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

CN106432057A报道了一种制备方法：以(R)-(-)-联萘酚磷酸酯为拆分试剂，将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体拆分，得到niraparib的中间体(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

在制备(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺及(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的过程中，现有技术的这些方法多涉及使用贵金属催化还原及手性拆分的步骤，其存在对设备要求高、操作复杂、不利于工业化生产、成本高以及产物ee值不高等问题。

本发明的制备方法不涉及贵金属催化还原或贵金属催化偶联和手性拆分的步骤，对设备要求低、操作简单、利于工业化生产、避免产生含重金属及含磷的废液、成本低且产物ee值高。

发明内容