[发明专利]PSMA激活式抗肿瘤前药CPT-X及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有抗肿瘤作用的通式1化合物，

L为-[Cm(O)(Z)n(NH)q]-，其中m，q分别为0或1，n为0～11，p为0～8；其中Z可为烷烃(-CH₂-)；可为烯烃(-CH＝CH-)；可为氨基酸或者多肽；可为腙(-NH-N＝C-)；可为醚(-CH₂--O-CH₂-)，可为单个或多个醚，且可在Z中任意位置；可为二硫醚(-S-S-)，可为单个或多个二硫醚，且可在Z中任意位置；还可为烷烃(-CH₂-)和烯烃(-CH＝CH-)的任意组合；还可为烷烃(-CH₂-)和氨基酸或者多肽的任意组合；还可为烯烃(-CH＝CH-)和氨基酸或者多肽的任意组合；还可为烷烃(-CH₂-)和腙(-NH-N＝C-)的任意组合；还可为烷烃(-CH₂-)和醚(-CH₂--O-CH₂-)的任意组合；还可为或烷烃(-CH₂-)和二硫醚(-S-S-)的任意组合；还可为烯烃(-CH＝CH-)和二硫醚(-S-S-)的任意组合；还可为或烷烃(-CH₂-)、烯烃(-CH＝CH-)、二硫醚(-S-S-)和二硫醚(-S-S-)的任意组合。

R1选自氢、羟基，氨基，烯基、炔基，烷氧基，烷胺基，烷氧基烷基、烷基、烷氧基羰基、芳基、杂环基烷；

R2选自氢、羟基，氨基，烯基、炔基，烷氧基，烷胺基，烷氧基烷基、烷基、烷氧基羰基、芳基、杂环基烷；

R3选自氢、羟基，氨基，烯基、炔基，烷氧基，烷胺基，烷氧基烷基、烷基、烷氧基羰基、芳基、杂环基烷；

R4选自氢、羟基，氨基，烯基、炔基，烷氧基，烷胺基，烷氧基烷基、烷基、烷氧基羰基、芳基、杂环基烷；

R5选自氢、羟基，氨基，烯基、炔基，烷氧基，烷胺基，烷氧基烷基、烷基、烷氧基羰基、芳基、杂环基烷。

2.具有抗肿瘤作用的化合物CPT-HT-J-ZL₁₂

3.如权利要求2所述的所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。

4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，该方法为：

包括如下步骤：

步骤1，将喜树碱溶于有机溶剂，与12-(Boc-氨基)十二烷酸在缩合剂、催化剂作用下生成CPT-A-L₁₂；

步骤2，化合物CPT-B-L₁₂的制备方法：将CPT-A-L₁₂溶于有机溶剂，在TFA作用下生成CPT-B-L₁₂；

步骤3，化合物CPT-HT-J-L₁₂的制备方法：将CPT-B-L₁₂溶于有机溶剂，与HT-J在缩合剂、催化剂作用下生成CPT-HT-J-L₁₂；

步骤4，化合物CPT-HT-J-ZL₁₂的制备方法：将CPT-HT-J-L₁₂溶于有机溶剂，在TFA∶Thioanisole∶H₂O＝95％∶2.5％∶2.5％作用下生成CPT-HT-J-ZL₁₂。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应在-20℃至250℃下进行；其中，所述有机溶剂为含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者其混合物；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)；所用的脱保护剂为三氟乙酸(TFA)、钯碳(Pd/C)、氢氧化钯碳(Pd(OH)₂/C)、哌啶(Piperidine)和四丁基氟化铵(TBAF)；此外，所用碱中，无机碱为碳酸钾。