[发明专利]PSMA激活式抗肿瘤前药CPT-X及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一类具有结构通式1的化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明PSMA激活前药CPT‑HT‑J‑ZLn对PSMA阳性表达和PSMA阴性表达的肿瘤细胞表现出很强的细胞毒选择性，其对PSMA阳性表达的肿瘤细胞LNCaP‑FGC的活性要强于PSMA阴性表达的肿瘤细胞PC‑3、DU145、HepG2、Hela、MCF‑7。其中，化合物CPT‑HT‑J‑ZL₁₂对于LNCaP‑FGC(IC₅₀＝1.00±0.20μM)(PSMA⁺)的活性分别是PSMA阴性性表达的细胞HepG2(IC₅₀＞40.00μM)，Hela(IC₅₀＞40.00μM)，MCF‑7(IC₅₀＝21.68±4.96μM)，DU145(IC₅₀＝5.40±1.22μM)和PC‑3(IC₅₀＝42.96±3.69μM)的40，40，21，5和40倍。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体一种具有靶向抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

背景技术

癌症仍是严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一，尤其是在中国，形势更加不容乐观。据中国国家癌症中心2018年2月发布的最新数据表明，在中国每天约1万人被确诊为癌症，平均每分钟就有7人，给个人、家庭和社会带来了沉重的经济负担。目前治疗癌症最常用和最有效的手段就是通过手术来切除癌变组织，并以化疗、放疗作为辅助。对不能手术的癌症患者或者癌症转移的晚期患者，放疗和化疗仍然是最有效的方法。然而，常规的化疗药物不具有选择性，不可避免地对正常细胞造成损伤，引发较大毒副作用，严重降低了癌症患者的生存质量和对后续治疗的依从性；因此，开发针对癌症的特定靶向药物或提高化疗药物对癌细胞的靶向特异性，毫无疑问将大大提高对癌症的治疗效果。

前列腺特异性膜抗原(Prostate specific membrane antigen，PSMA)是位于前列腺上皮细胞表面的II型跨膜糖蛋白。研究发现PSMA在前列腺肿瘤组织和肝癌、胰腺癌、乳腺癌等多种恶性非前列腺实体肿瘤的肿瘤相关新生血管内皮细胞中呈现高表达，但其在肿瘤组织相邻正常组织的血管中则不表达，且PSMA具有叶酸水解酶及N-乙酰基化α-连接的酸性二肽酶(NAALADa-se)活性，能特异性水解由Asp、Glu组成寡肽底物。基于PSMA在肿瘤新生血管内皮细胞中高表达的特点和其羧肽酶的活性，PSMA成为了肿瘤抗血管靶向治疗的良好靶点和研究热点。

喜树碱(Camptothecin，CPT)是从中药喜树(Camptotheca acuminateDecne.var.acuminata)中分离得到的一种单体有效成分，其目前是世界上第三大植物抗癌药，以喜树碱为基础研制的喜树碱类药物是临床上常用的广谱抗癌药，经久不衰。虽然喜树碱及其衍生物在体内外实验中均表现出较好的抗肿瘤活性，但这些化合物多存在靶向性差、毒副作用大的缺陷，其对消化系统及泌尿系统具有强烈的毒副作用，易引发腹泻，出血性膀胱炎，严重的骨髓抑制等，此外该类化合物还存在水溶性差，稳定性差，其内酯环在人体血浆中易开裂而导致失活或者活性降低的缺陷，这限制了其进一步的开发和临床应用，因此开发新一代高效低毒水溶性好的喜树碱衍生物意义重大。

本发明借鉴药物化学的拼合原理，将抗肿瘤药物喜树碱(CPT)与PSMA特异性酶解寡肽底物X(Glu*Glu*Glu*Asp-Glu)通过化学方法进行拼合，合成PSMA酶激活式靶向抗肿瘤前药CPT-X；对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤方面展开，分别测试了类似物对PSMA阳性表达(PSMA⁺)肿瘤细胞系LNCap-FGC，PSMA阴性表达(PSMA^-)肿瘤细胞系HepG2，Hela，MCF-7，DU145，PC-3细胞毒选择性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物及其制备方法。

本发明的目的之二是提供通式化合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。