[发明专利]一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法

权利要求书

1.一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步 使用硝基苯肼类衍生化试剂对匹伐他汀钙侧链及其手性杂质进行衍生化，生成有较强紫外吸收的产物；反应式如下：

，即以相应的醛基化合物式1为原料，在催化剂存在下，与硝基苯肼类衍生化试剂反应，制备为式2所述的腙2-1，以及腙2-2，所述催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶之一，反应溶剂选自甲醇、乙醇、N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷之一，反应温度40–80℃，反应时间5–30分钟；

第二步 使用配备紫外检测器的液相色谱法测定第一步侧链及其手性杂质的衍生物。

2.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第二步采用顺反异构体的两个峰加合的方法计算主峰及杂质的含量。

3.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第一步所述硝基苯肼类衍生化试剂选自2–硝基苯肼、3–硝基苯肼、4–硝基苯肼、2,3–二硝基苯肼、2,4–二硝基苯肼、3,4–二硝基苯肼中的任意一种。

4.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第一步反应溶剂选自乙腈。

5.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第一步反应温度为60–70 ℃。

6.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第一步催化剂选自对甲苯磺酸吡啶。

7.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第一步反应时间为5–10分钟。

8.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第一步硝基苯肼与总醛的摩尔比为 1:1–2:1。

9.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，第一步硝基苯肼与总醛的摩尔比为1:1。

10.根据权利要求1所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步 取匹伐他汀钙侧链1A，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml约含15mg的溶液，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加浓度为0.3mg /ml的4–甲基苯磺酸吡啶的乙腈溶液2ml与2,4–二硝基苯肼乙腈溶液2ml，摇匀，在60℃水浴中反应10min后取出，放冷，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液a，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液b；

第二步 含量测定：

匹伐他汀钙侧链1A的含量测定方法：

用五氟苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以1%醋酸溶液–甲醇为流动相，检测波长为245nm，柱温为30℃，流速为每分钟1.0ml；所述1%醋酸溶液–甲醇流动相，1%醋酸溶液与甲醇的体积比20:80，所述1%醋酸溶液为用稀醋酸钠调整至pH值为3.8的溶液；

精密量取供试品溶液b 10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰Ⅰ保留时间的3.5倍，按峰面积归一化法计算保留时间分别为15min和23min的两主峰含量之和；

非对映异构体1C和1D的含量测定方法：

用五氟苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以1%醋酸溶液–甲醇为流动相，检测波长为245nm，柱温为30℃，流速为每分钟1.0ml；所述1%醋酸溶液–甲醇流动相，1%醋酸溶液与甲醇的体积比20:80，所述1%醋酸溶液为用稀醋酸钠调整至pH值为3.8的溶液；

精密量取供试品溶液b 10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰Ⅰ保留时间的3.5倍，按峰面积归一化法计算相对保留时间分别为1.1和1.7的两峰含量之和；

对映异构体1B的含量测定方法：

精密量取含量测定项下供试品溶液a 2ml，置10ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，用五氟苯基硅烷键合硅胶为填充剂，以正己烷–无水乙醇为流动相，检测波长为245nm，柱温为30℃，流速为每分钟1.0ml；

精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰Ⅰ保留时间的4.5倍，按峰面积归一化法计算相对保留时间Ⅰ分别为1.3和2.6的两峰含量之和，所述正己烷–无水乙醇流动相的体积比为70:30。