[发明专利]一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法

说明书

本发明涉及一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，属于原料药质量控制技术领域。本发明的技术方案是：一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，包括以下步骤：首先使用硝基苯肼类衍生化试剂对匹伐他汀钙侧链（醛）及其手性杂质（醛）进行衍生化，在催化剂存在下，生成有较强紫外吸收的产物；然后使用液相色谱法（紫外检测器），测定上述侧链及其手性杂质的衍生物，从而实现对该侧链及其手性杂质的定性或定量检测。本发明所述匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，具有操作简单、灵敏度高、分离度好、回收率高等优点。

技术领域

本发明涉及一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，属于原料药质量控制技术领域。

背景技术

匹伐他汀钙，化学名为双{(3R,5S,6E)–7–[2–环丙基–4–(氟代苯基)喹啉–3–苯基]–3,5–二羟基–6–庚烯酸}钙盐，是一种选择性羟甲基戊二酰辅酶A（HMG–CoA）还原酶抑制剂，其降低胆固醇的作用优于已上市的其它他汀类药物。匹伐他汀钙于2003年7月在日本上市，用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，最早由日本日产化学株式会社研制开发，由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请的专利。

匹伐他汀钙侧链（式1A,以下简称侧链），化学名为2–[(4R,6S)–6–甲酰基–2,2–二甲基–1,3–二氧六环–4–基]乙酸叔丁酯，是合成匹伐他汀钙的重要片段之一。该化合物也是合成瑞舒伐他汀钙和氟伐他汀钠等他汀类药物的重要片段之一。结构如下：

该化合物含两个手性中心，包含一个对映异构体（1B）和两个非对映异构体（1C和1D）。结构如下：

。

手性杂质（1B、1C和1D）与侧链（1A）具有相同的活性官能团（醛基），容易参与反应，生成相应的手性杂质，进而在中间体及成品中转化成相应的手性杂质。该类手性杂质与目标中间体及成品的结构类似，清除难度很大，因此在侧链（1A）中严格控制手性杂质（1B、1C和1D）的含量至关重要。

侧链（1A）及其手性杂质（1B、1C和1D）无可检测波段的紫外吸收，无法用液相色谱法（紫外检测器）直接进行检测，而使用其它方法检测的灵敏度一般较低，很难达到要求。开发一种衍生化的方法，实现该侧链及其手性杂质在紫外检测器中有效识别，以控制该侧链中手性杂质的含量，对后续控制匹伐他汀钙原料药和制剂的产品质量意义重大。

由于匹伐他汀钙侧链及其手性杂质具有特殊的结构，室温放置即可转化变质，且酸性条件下丙酮叉保护基不稳定、极易脱去保护成羟基，碱性条件下酯键易水解，致使衍生化条件苛刻，转化率较低，很难得到纯品。因此，使用衍生化的方法检测及控制该侧链手性杂质的方法，至今没有文献报道。本发明人曾尝试使用苯肼与该侧链反应生成腙的方法引入显色基团，但转化率较低，且衍生物为油状物，很难分离纯化。因此，开发合适的衍生化方法及质量研究方法，对有效控制匹伐他汀钙原料及其制剂质量有迫切需求。

发明内容

本发明旨在提供一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法。

本发明的技术方案是：一种匹伐他汀钙侧链的质量控制方法，包括以下步骤：

第一步 使用硝基苯肼类衍生化试剂对匹伐他汀钙侧链（醛）及其手性杂质（醛）进行衍生化，在催化剂存在下，生成有较强紫外吸收的产物，反应式如下：

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式1所述的醛基化合物包括匹伐他汀钙侧链1A及其手性杂质1B、1C和1D。