[发明专利]玻玛西尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及抗乳腺癌药物玻玛西尼(Bemaciclib)的重要中间体：6‑溴‑4‑氟‑1‑异丙基‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑的制备方法，以4‑溴‑2,6‑二氟苯胺和N‑异丙基乙酰胺为起始反应原料，经过西佛碱加成反应，转化为(4‑溴‑2,6‑二氟苯基)‑N‑异丙基乙酰亚胺，再经过催化关环，生成1H‑苯并(d)咪唑环中间体6‑溴‑4氟‑1‑异丙基‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑。本发明的有益效果：本发明以廉价易得、环保的碱金属碳酸盐为催化剂，节约了工艺成本，有利于环境保护，小试、中试一步产率达到80％以上，更适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及抗乳腺癌药物玻玛西尼(Bemaciclib)的重要中间体：6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备方法。

技术背景

玻玛西尼(Bemaciclib)是由礼来公司(Eli Lilly)开发的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)抑制剂，用于晚期乳腺癌的治疗，对转移性乳腺癌的治疗获得了FDA“突破性疗法”认证，具有良好的市场前景。

在玻玛西尼的合成过程中，涉及到重要中间体：6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑及其衍生物的合成。目前已知的合成工艺中，对该类中间体的合成，采用正丁醇的碱金属盐或者碳酸铯作为关环催化剂，该类方法存在转化效率低，成本高，污染严重等缺点，不利于实际生产。

目前已知的合成工艺中，对该类中间体的合成，采用正丁醇的碱金属盐或者碳酸铯作为关环催化剂，该类方法存在转化效率低，成本高，污染严重等缺点，不利于实际生产。现有技术对于该中间体的合成，报道的关环催化剂有：1、正丁醇的碱金属盐，2、碳酸铯。这两个关环催化剂中，正丁醇的碱金属盐存在对环境污染大，对设备腐蚀性大等缺点，而以碳酸铯为关环催化剂时，存在工艺成本高等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种玻玛西尼中间体的制备方法，其反应条件温和，产率高。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：玻玛西尼中间体的制备方法，以4-溴-2,6-二氟苯胺和N-异丙基乙酰胺为起始反应原料，经过西佛碱加成反应，转化为(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙酰亚胺，再经过催化关环，生成1H-苯并(d)咪唑环中间体6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑。

本发明涉及的合成工艺的流程如下：

按上述方案，所述的(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙酰亚胺的制备采用催化剂为氯化剂，采用缚酸剂为吡啶，三乙胺或碳酸钾等，采用反应溶剂为甲苯或二甲苯。

按上述方案，所述的氯化剂为五氯化磷、三氯氧磷或二氯亚砜等。

按上述方案，所述的反应原料与催化剂的摩尔比为4-溴-2,6-二氟苯胺：N-异丙基乙酰胺：催化剂＝1：1～5：1～5，反应温度为-5～15℃,反应时间为5～15小时。

按上述方案，所述的6-溴-4氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备采用反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，采用催化剂为碳酸钾或碳酸钠等，

按上述方案，反应原料的摩尔比为(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙酰亚胺：催化剂：溶剂＝1：1～5：5-20，反应温度为50～200℃,反应时间为10～48小时。

本发明的有益效果：本发明以廉价易得、环保的碱金属碳酸盐为催化剂，节约了工艺成本，有利于环境保护，小试、中试一步产率达到80％以上，更适合于工业化生产。

具体实施例