[发明专利]嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种式(Ⅰ)所示嘌呤衍生物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐。本发明还公开了前述化合物的制备方法和用途。本发明嘌呤衍生物对表皮生长因子受体(EGFR)19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌具有抑制作用，且用药安全，为临床提供了一种新的用药选择。

技术领域

本发明涉及芳胺基嘌呤衍生物，属药物化学领域。

背景技术

目前恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的重要疾病，化疗是除手术和放疗之外最重要的治疗手段。然而这些化疗药物选择性差、毒性大。靶向药物作用于肿瘤细胞中与正常细胞有巨大差异的调控细胞增殖的关键分子及其信号转导通路，具有对肿瘤细胞的选择性高、对正常组织毒性低的特点。

研究表明许多肿瘤的发生与酪氨酸激酶受体异常过度表达有关，其中表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)的磷酸化作用与细胞的许多调节有关，可以调控细胞的生长、分裂、分化等重要生理过程。在癌症细胞中EGFR激酶将会过度表达，加速肿瘤细胞的生长、分裂并参与肿瘤细胞的转移。因此，EGFR已成为重要的抗肿瘤治疗靶点，目前临床应用治疗肿瘤的EGFR抑制剂有10余个，包括：吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)等等。

临床治疗发现，这些治疗药物只是针对单个或少数几个蛋白激酶的抗肿瘤药物，易产生药效低，且用药8‐10月产生耐药性的缺点，其中EGFR激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib)。这三种药物只针对约15％的非小细胞肺癌患者有效，深入的机制研究发现，吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib)三种药物主要针对EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变的患者最有效(EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R点突变合称为EGFR敏感突变)。即使对于这些EGFR突变患者，使用上述药物绝大部分患者产生耐药性。研究表明，之所以产生耐药性，其中主要原因包括(1)EGFR在L855R突变的基础上又发生了二次突变，即EGFR的T790M突变。

因此，解决小分子EGFR激酶抑制剂抗肿瘤耐药性问题是当前研发靶向药物的热点，也是临床需解决的当务之急。其中最有效的方法；(1)是开发同时靶向与肿瘤发生发展相关激酶的多激酶抑制剂，(2)直接靶向产生耐药突变的激酶。临床上使用的EGFR抑制剂吉非替尼、埃罗替尼和埃克替尼后，患者肿瘤细胞的EGFR本身容易在原来突变的基础上又发生二次突变，即EGFR的T790M突变，次位点突变后使得吉非替尼、埃罗替尼和埃克替尼失效的主要原因之一，因此，开发直接针对T790M突变的EGFR激酶抑制剂，是解决肿瘤耐药性最直接有效的途径。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种新的嘌呤系列衍生物。本发明还提供了该嘌呤系列衍生物的制备方法和用途。

本发明提供了一种式(Ⅰ)所示嘌呤衍生物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐：

其中，R₂为C₃～C₇的环烷基、带有‐C_mH_(2m+1)取代基的C₃～C₇的环烷基、含有6‐10个碳原子的芳基或含有6～10个碳原子的芳杂环基；

R₃为C₃～C₇的环烷基、‐H、‐NH₂、‐OH、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF₃、‐C_mH_(2m+1)、‐OC_mH_(2m+1)、‐NHC_mH_(2m+1)、含有6～10个碳原子的芳氧基或含有6～10个碳原子的芳胺基；