[发明专利]制备醋酸奥曲肽的方法

说明书

本发明涉及制备醋酸奥曲肽的方法。具体地说，本发明一方面涉及制备醋酸奥曲肽的方法，包括如下步骤：以氯甲基树脂为起始原料，将Boc‑Thr(tBu)‑OH制备成铯盐，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，获得保护八肽树脂，其间依次用HCl/异丙醇脱去Boc‑保护基团，用缩合剂进行接肽反应；用钯碳/氢气还原，同时将肽链切落，获得还原型奥曲肽；在酸性条件下使还原型奥曲肽与氧化剂和助剂反应生成二硫键成环的奥曲肽粗品；奥曲肽粗品经C18柱分离纯化，制得醋酸奥曲肽精品。还涉及醋酸奥曲肽注射液药物组合物，以及它们的质量检测方法。本发明方法呈现优异技术效果，例如与现有方法相比，生产效率高、收率高、杂质少。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，本发明公开了一种醋酸奥曲肽的制备方法，本发明还公开了醋酸奥曲肽的注射液药物组合物。本发明制备的醋酸奥曲肽和醋酸奥曲肽注射液药物组合物具有优异的性质，例如本发明制备醋酸奥曲肽的方法能够使得其产物中的氧化降解杂质的含量更低，并且方法的制备效率显著更好。

背景技术

醋酸奥曲肽(Octreotide Acetate)是由八个氨基酸组成的合成多肽，其化学名为：D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺环(2→7)-二硫键醋酸盐，其英文化学名为：L-Cysteinamide,D-phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-，cyclic(2→7)-disulfide；[R-(R*，R*)]acetate salt，CAS：83150-76-9，其化学结构式和分子式、分子量分别为：

或者，其化学结构式为：

自1973年Brazeau等从羊下丘脑中分离出生长抑素(Somatostatin，ST)以来，研究者对ST的产生、分布及生物活性作了大量研究，并测定了它的一级结构。

随着放射免疫检测和免疫细胞化学的进展，发现ST族激素在体内广泛分布。如中枢神经系统、下丘脑、周围神经系统、胰岛D细胞、胃肠道上皮腺上皮和轴突细胞等。在垂体前叶，ST抑制生长激素和促甲状腺激素的释放。在胰腺，ST抑制胰岛和胰高血糖素的分泌。ST对胃肠道系统影响广泛，抑制激素，如胃泌素、胰泌素、血管活性肠肽和其它激素的释放，抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌，降低内脏血流量和肠活动，降低碳水化合物吸收，增加大肠对水和电解质的吸收。ST还具有细胞保护作用等。因而被认为能够用于治疗某些胃肠道及外科疾病。但ST的体内半衰期非常短，仅有2-3min，需连续静注，并且ST无器官特异性，停药后易引起生长激素等过度分泌，长期应用ST可导致肠道吸收不良和葡萄糖耐受性降低。因此ST的临床应用一直受到限制。

在1982年，瑞士Sandoz药厂(现为Novartis Co.)合成了新一代长效型生长抑素类似物醋酸奥曲肽(Octreotide，Sandostatin，SMS201-995，以下简称奥曲肽)。它是一个与ST相似，并除去了ST中的6个氨基酸的肽链。它可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的ST受体结合产生生物学效应，而且抑制生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素、胃酸分泌的能力均比ST强，特异性也较高。同时，由于1,4位L-氨基酸分别被相应D-氨基酸取代，8位为氨基L醇，故奥曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延长了体内半衰期，t1/2为80-160min，使用时不需连续静注。

因此，奥曲肽除具有ST类似物的抑制功能外，还具有下列特点：

(1)对内分泌的抑制作用更强，对生长激素，胰离糖素和胰岛素的抑制作用分别是ST的45倍、11倍和1.3倍。

(2)半衰期长：皮下注射半衰期为2h。

(3)停药后不发生反跳性高分泌。