[发明专利]一种用于非酒精性脂肪肝病的纳米基因药物及其制备方法

说明书

本发明属生物制药技术领域，涉及一种用于非酒精性脂肪肝病的新型纳米基因药物及其制备方法。本发明的纳米基因药物由二甲双胍接枝壳聚糖、穿膜素以及DSPE‑PEG2000为载体，同阴离子治疗基因通过自组装形成。该纳米基因药物中二甲双胍接枝壳聚糖可同时具有高转染效率和保护非酒精性脂肪肝病的内在药理活性。该纳米基因药物可有效的靶向肝脏部位，并通过过表达或者干扰某些关键蛋白质的合成，产生治疗作用。本发明的制备的纳米基因药物具有安全性高、稳定性好和质量可控的特点。该纳米基因药物可以有效的治疗非酒精性脂肪肝病以及肥胖相关代谢综合征，有望成为保护肝损伤以及调节代谢相关疾病的药物。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种用于非酒精性脂肪肝病的纳米基因药 物及其制备方法，制备的纳米基因药物可用于治疗非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤、 自身免疫性肝病、肝癌、病毒性肝炎、酒精肝等肝脏疾病及糖尿病、肥胖相关代谢综合征、心脑血管疾病。

背景技术

报道公开了随着世界经济的高速发展以及人类生活水平的不断提高，非酒精性脂肪 肝病日渐成为最常见的慢性肝脏疾病之一，影响着世界上近三分之一的人口[Issa D,Patel V,Sanyal AJ.Future therapy for non-alcoholic fatty liver disease.LiverInt.Suppl.2018.1:56-63]。调查显示，在肥胖人群中，非酒精性脂肪肝的发病率 近80％，并且常伴随着糖尿病、心脑血管疾病以及代谢紊乱等危险因素。该疾病主要的 病理特征包括肝内单纯脂肪变性、脂肪性肝炎，并且极易发展为肝纤维化、肝硬化甚至 肝癌等[SamuelVT,Shulman GI.Nonalcoholic Fatty Liver Disease as a Nexus of Metabolic andHepatic Diseases.Cell Metab.2018.27:22-41]。然而目前临床上 尚无针对非酒精性脂肪肝病的治疗药物，因此开发一类高效和多功能的治疗非酒精性脂 肪肝病的药物具有十分重要的实际意义[Gluchowski NL,Becuwe M,Walther TC,Farese RV Jr.Lipiddroplets and liver disease:from basic biology to clinical implications.NatRev Gastroenterol Hepatol.2017.14:343-55]。

基因治疗技术的发展为实现肝脏部位靶向基因递送提供了可能；壳聚糖是自然界唯 一存在的带正电荷的多糖聚合物，已作为一种新型非病毒基因载体被广泛研究，具有良好的生物相容性、可降解性、低免疫原性；但其存在有较为显著的缺点，如，较低的摄 取率以及无法有效的从溶酶体中逃逸，因而其转染效率较低[Jiang M,Gan L,Zhu C, Dong Y,Liu J,Gan Y.Cationic core-shell liponanoparticles for ocular genedelivery.Biomaterials.2012.33:7621-30]。有研究表明，利用双胍基修饰基因载 体可以提高基因载体的摄取率，同时形成的聚二甲双胍(Poly-Metformin)侧链可以保 留二甲双胍的内在生物活性[Zhao Y,Wang W,Guo S,Wang Y,Miao L,Xiong Y,et al.PolyMetformin combines carrier and anticancer activities for in vivo siRNAdelivery.Nat Commun.2016.7:11822]。二甲双胍作为临床上治疗糖尿病的首选药， 目前被证明对于非酒精性脂肪肝病具有明显的保护作用[Mazza A,Fruci B,Garinis GA,Giuliano S,Malaguarnera R,Belfiore A.The role of metformin in the managementof NAFLD.Exp Diabetes Res.2012.716404]；通过对壳聚糖进行双胍基修饰形成二 甲双胍接枝壳聚糖(Chitosan-Metformin)可以同时获得较高的转染效率以及并赋予该 基因载体内在的保护非酒精性脂肪肝病的药理活性。