[发明专利]用于将治疗剂递送至脑瘤的细菌衍生的、完整的微细胞

说明书

本发明的名称是用于将治疗剂递送至脑瘤的细菌衍生的、完整的微细胞。完整的、细菌衍生的微细胞的全身性施用导致微细胞以治疗上显著的浓度在脑瘤微环境中快速积聚，而不需要横跨血脑屏障的内皮细胞内吞作用/转胞吞作用或依据常规方法通过其使纳米颗粒进入该微环境的任何其它机制。因此，各种各样的脑瘤，原发性和转移性的，可通过全身性施用由多个这种微细胞组成的治疗有效量的组合物治疗，每个微细胞是抗肿瘤活性剂比如放射性核素、功能性核酸或编码其的质粒或化疗剂的载体。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2012年12月12日、申请号为2012800695921、发明名称为“用于将治疗剂递送至脑瘤的细菌衍生的、完整的微细胞”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年12月13日提交的美国临时申请序列号61/569,907的优先权益处，其内容通过引用将其全部并入本文。

背景技术

原发性脑瘤由衍生自多个不同细胞系的不同组的肿瘤组成。依据世界卫生组织分类(Louis等，2007)，中枢神经系统的肿瘤分为星形细胞、少突胶质或其混合(少突星形细胞)。这些肿瘤进一步通过亚型分类，并且基于组织学从I至IV分级，其中等级IV是最具攻击性的。多形性成胶质细胞瘤(GBM)，其为原发性恶性脑瘤的最具攻击性形式，占所有原发性脑瘤的大约45％至50％(Wrensch等，2002；Behin等，2003)并且代表年龄35岁以下的成人中第二大癌症死亡原因(Allard等，2009)。

尽管大量的治疗努力，包括肿瘤细胞减灭术、放射治疗和化疗，但是对神经胶质瘤患者的预后仍非常差(Stewart，2002；Stupp等，2005)。大多数最后发展为复发和进行性疾病，在其后中位生存期大约是6个月(Wong等，1999；Lamborn等，2008)。GBM患者的中位生存期约是12–14个月(Stupp等，2005)。

另外，来自原发性肿瘤比如乳腺、肺和皮肤(黑素瘤)的脑转移瘤是显著的并且日益增加的公共健康问题。2009年在美国估计250,000名患者被诊断患有脑转移瘤(Fox等，2011)，其大于原发性脑瘤的发病率10倍多(Jemal等，2009)。患有脑转移瘤的患者的预后非常差，并且大部分患者在诊断后仅生存4–6个月。当前治疗方案提供的存活好处比较低(Eichler和Loeffler，2007)。

由于其扩散浸润性质并且邻近重要脑结构，完全外科手术切除神经胶质瘤是几乎不可能的。全身性治疗也被所谓的血脑屏障(BBB)限制。通常，见Cecchelli等(2007)。

该屏障存在于脑的毛细血管内皮内，并且其成为研究目标已超过100年。实际上，从没有将用于脑瘤的大部分药物候选物进行临床的事实(Pardridge，2007)极大地归因于其不能穿过BBB并且实现具有治疗效果的水平(Groothuis，2000)。

尽管在几十年里广泛的努力，在脑癌治疗中的治愈率仍是极差的。因此，脑癌治疗代表了肿瘤学中最大的挑战之一。进一步，BBB是在药物递送至脑瘤中的主要限制因素已成为目前共识。

因此，相当大的努力普遍涉及发现和开发足够小以穿过BBB并且改进GBM患者的存活结果的新药。另外，运送药物经过BBB并且进入脑瘤微环境中的技术处于开发中。

以下是已经研究的试图克服BBB限制的方法。

·高渗BBB破裂(Kroll和Neuwelt，1998)。

·化学屏障修饰(Black等，1997)。

·试图将治疗剂连接至具有横跨BBB的运载蛋白的化合物(Bickel等，2001；Zhang和Pardridge，2007)。