[发明专利]IAP蛋白的二价抑制剂和使用其的治疗方法

说明书

公开了IAP蛋白的抑制剂和含有其的组合物。还公开了使用IAP蛋白抑制剂治疗其中IAP蛋白的抑制提供益处的疾病和病症如癌症的方法。

本申请是申请日为2013年8月16日、发明名称为“IAP蛋白的二价抑制剂和使用其的治疗方法”的中国专利申请201380055219.5的分案申请。

政府资助

本发明是在美国国立卫生研究院授予的批准号CA127551和CA109025下在政府支持下做出的。美国政府在本发明中具有某些权利。

发明领域

本发明涉及细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的二价抑制剂，并且涉及治疗其中IAP蛋白的抑制提供益处的病症和疾病的治疗方法。本抑制剂以非常高的亲和力结合IAP蛋白(包括cIAP1、 cIAP2和XIAP)以诱导人癌细胞系中的细胞凋亡，以增强其他抗癌药物的抗肿瘤活性。

发明背景

细胞凋亡或程序性细胞死亡是对于体内平衡、正常发育、宿主防御和肿瘤发生的抑制关键的细胞过程。细胞凋亡的错误调控已经牵涉于多种人疾病⁽¹⁾，包括癌症^(1),(3)，并且现在认识到，对细胞凋亡的抵抗是癌症的标志⁽⁴⁾。作为结果，关键细胞凋亡调节剂的靶向已经成为用于开发人癌症治疗的新方法的一个有吸引力的策略⁽¹⁾。

大部分目前的癌症疗法，包括化疗剂、放射和免疫疗法，间接诱导癌细胞中的细胞凋亡。因此，癌细胞由于正常细胞凋亡机制中的缺陷而无法执行细胞凋亡程序通常与对化疗、放射或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抵抗增加相关。人癌症由于细胞凋亡缺陷而对目前疗法的此类原发性或获得性抗性是目前癌症疗法中的主要问题。

为了改善癌症患者的存活和生活质量，目前和未来在设计和开发新分子靶-特异性抗癌疗法的努力包括特异性地靶向对细胞凋亡抵抗的癌细胞的策略。在这方面，靶向在直接抑制癌细胞中的细胞凋亡方面起重要作用的负调节物代表了用于新抗癌药设计的非常有前途的治疗策略。

一类细胞凋亡的中心负调节剂是细胞凋亡蛋白(IAP)的抑制剂。这一类别包括蛋白例如XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白有效抑制相当多种细胞凋亡刺激(包括化疗剂、放射和免疫疗法)诱导的癌细胞细胞凋亡。

尽管它们的作用不限于细胞凋亡的调节^(7),(8)，IAP蛋白是一类关键细胞凋亡调节剂，并且特征在于一个或多个BIR(杆状病毒IAP重复)结构域的存在^(5)-(6)。在IAP间，细胞IAP1 (cIAP1)和cIAP2在死亡受体介导的细胞凋亡的调节中发挥关键作用，而X连锁的IAP(XIAP) 通过结合和抑制胱天蛋白酶-3/7和胱天蛋白酶-9(对于执行细胞凋亡关键的三种半胱氨酸蛋白酶)抑制死亡受体介导的和线粒体介导的细胞凋亡⁽⁵⁾。这些IAP蛋白在癌细胞系和人肿瘤组织中都高度过表达，并且在正常细胞和组织中具有低表达⁽⁹⁾。广泛的研究已经表明，IAP蛋白的过表达使癌细胞抵抗多种抗癌药物的细胞凋亡诱导^(10)-(12)。IAP蛋白和它们的作用的详细讨论是癌症，并且细胞凋亡记载于美国专利号7,960,372，其通过引用并入本文。因此，靶向这些IAP蛋白中的一种或多种是用于治疗人癌症的有希望的治疗策略^(10)-(12)。

研究已经显示，基于肽的抑制剂是阐明IAP的抗细胞凋亡功能和IAP在癌细胞对化疗剂的响应方面的作用的有用工具。然而，基于肽的抑制剂作为有用的治疗剂具有内在局限性，包括细胞渗透性差和体内稳定性差。在公布的使用基于Smac的肽抑制剂的研究中，所述肽必须与载体肽融合以使其具有相对的细胞渗透性。