[发明专利]7-取代脱氧鸭嘴花酮碱及其制备方法和应用

说明书

本发明属于涉及一种7‑取代鸭嘴花酮碱，属于药物化学技术领域，7‑取代鸭嘴花酮碱的制备方法：以脱氧鸭嘴花酮碱起始原料，通过硝化反应和还原反应制得7‑氨基脱氧鸭嘴花酮碱，7‑氨基脱氧鸭嘴花酮碱与3‑溴丙酸进行酰胺化反应制得7‑(3’‑溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；哌嗪与溴苄或2‑甲基溴苄反应制得苄基或2‑甲基苄基哌嗪化合物；7‑(3’‑溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱与苄基或2‑甲基苄基哌嗪化合物进行反应，即得。本发明的7‑取代脱氧鸭嘴花酮碱对乙酰胆碱酯酶、β‑分泌酶和β‑淀粉样蛋白均具有较强的抑制作用，有望成为多靶标抗AD的候选药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一类7-取代鸭嘴花酮碱的制备方法及其在治疗阿尔兹海默症中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)又称早老性痴呆，是一种常见的慢性神经系统退行性疾病(Goedert,M.etal.,Science 2006,314,777-781；Boddapati,S.etal.,JMol.Biol2011,405,436-447.)。全世界约有5千万的AD患者，我国大约800万人被阿尔茨海默症困扰，居世界之首，并且以每年30-40万人的数量增加。AD已成为引起老年人死亡的第四大疾病，严重威胁老年人的健康和生命。目前，关于AD还没有满意的治疗方法，临床常用的AD治疗药物有他克林等4种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)和1种NMDA受体拮抗剂(美金刚)(Moriguchi,S.etal.,MolecularPsychiatry 2018,23,211-221.)，但这些单靶标药物只能缓解AD症状，即仅能“治标”，而无法阻止神经元细胞的退变、凋亡，即无法“治本”。令人遗憾的是过去15年里AD药物研究几乎全军覆没。礼来、阿斯利康、强生、辉瑞等制药巨头的多个单抗药物均在III期临床惨遭失败。与之对应的是AD药物市场需求不断增强，单就美国而言，2018年AD相关治疗花费可达1万亿美元，2030年将高达2万亿美元。可见研发AD的药物具有很大的市场价值。由于AD发病机制复杂，涉及通路和蛋白很多，单靶点药物只针对单一靶标，很难治愈这种复杂机制的疾病。因此，寻找开发多靶标抗AD药物是目前研究的热点。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，将其用于AD的治疗。

本发明的另一目的在于提供上述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法。

技术方案

一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，其结构通式如式I所示：

式中，R表示氢或甲基。

上述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，包括如下步骤：

(1)以脱氧鸭嘴花酮碱起始原料，通过硝化反应制备7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱，将7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱进行还原反应后制得7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱，7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱与3-溴丙酸进行酰胺化反应,制得7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；

(2)将哌嗪溶入到有机溶剂中，然后加入溴苄或2-甲基溴苄，反应制得苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物；

(3)步骤(1)制得的7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱与步骤(2)制得的苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物进行反应，反应产物即为7-取代脱氧鸭嘴花酮碱。

进一步，步骤(1)中，硝化反应制备7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱的方法：往脱氧鸭嘴花酮碱中滴加浓硝酸-浓硫酸的混酸，滴加完后反应2-5h，将得到的反应物倒入冰水中淬灭反应，然后用NaOH水溶液调节pH为9，0℃下过夜后，过滤、烘干，得到7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱。所述浓硝酸-浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比为3:1。