[发明专利]大黄素甲醚在制备靶向G-四联体抗癌药物中的应用

说明书

本发明提供了大黄素甲醚在制备靶向G‑四联体抗癌药物中的应用，属于抗癌药物技术领域。大黄素甲醚在制备靶向G‑四联体抗癌药物中的应用。原癌基因的启动子区域可能形成G‑四联体结构，转录过程解链时易形成的G‑四联体结构，所述大黄素甲醚作为小分子配体具有强烈的G‑四联体结构相互作用特征，增强G‑四联体结构的稳定性，从而实现对原癌基因过表达的抑制作用，发挥抗癌药效。经体外实验证明，与已知的能结合并稳定G4结构的小分子配体槲皮素和山萘酚相比，大黄素甲醚比槲皮素和山萘酚的影响更加显著，尤其是呈现出比较独特的使G‑四联体形成核酸酶酶活性降低的作用，这表明大黄素甲醚具有较强的与G‑四联体结构相互作用的能力。

技术领域

本发明属于抗癌药物技术领域，具体涉及大黄素甲醚在制备靶向G-四联体抗癌药物中的应用。

背景技术

富含鸟嘌呤的脱氧核酸序列(DNA)或核酸序列(RNA)能在体内外形成非经典的核酸二级结构，称为G-四联体(G4)。G-四联体结构在生理条件下具有高度的热力学稳定性。虽然在体内G4结构可以被特定的解旋酶松开，但当DNA复制压力增大时，G4结构往往是基因组发生不稳定的一个常见因素。许多原癌基因的启动子区域含有可能形成该结构的基序，称为pG4 motif(pG4在基因组的分布并不均匀)。通常认为，在转录过程中该富G序列的解链可能导致G4结构的形成，而这将抑制原癌基因的转录和过表达。因此能够特异稳定G4结构(包括癌基因及端粒G4)的小分子配体，在抗癌药物的筛选中受到了研究者的关注。

目前已报道的能稳定G4的配体已经不少，但普遍存在毒性过大的问题。例如应用于临床研究的四联体靶向药物CX-3543，虽然CX-3543是作为化疗药物用于晚期实体瘤或淋巴瘤病人的治疗，最终仍因为生物相容性的原因没有通过II期临床实验。因此，四联体靶向药物的毒性问题是该研究领域亟待解决的重要方向。

众所周知，天然药物经过人们的长期实践，在规定的剂量下副作用较小。有许多中药及其活性成分具有抗癌作用，其中已经发现一些成分具有G四联体小分子配体的结构特点，如小檗碱、小檗胺、黄豆苷、槲皮素和山萘酚等等，现有技术的报道发现它们也能够稳定特定的G-四联体结构并一定程度上影响某些原癌基因的过表达。这种抑制效应是由与G-四联体的特异相互作用的结果，还是通过其他途径发挥的抑制作用还不清楚，中药来源的活性物质作为G-四联体小分子配体不易产生毒性。然而上述G-四联体小分子配体只能对原癌基因形成的特定G-四联体结构有影响同时抗癌效果一般，对开发新的靶向G-四联体抗癌药物有限制。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供大黄素甲醚在制备靶向G-四联体抗癌药物中的应用，提供了一种新的靶向G-四联体抗癌药物，稳定体内G4结构的对癌基因的过表达产生抑制作用，具有较好的抗癌效果。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种具体如式(1)所示的大黄素甲醚在制备靶向G-四联体抗癌药物中的应用；

优选的，所述G-四联体包括原癌基因形成的分子内平行型G-四联体结构。

优选的，所述原癌基因包括c-myc、bcl-2、VEGF、Ret、c-kit1和Hif1a中的一种或多种。

优选的，原癌基因c-myc的启动子的核苷酸序列如序列表中SEQ ID No.1所示。

优选的，原癌基因bcl-2的启动子的核苷酸序列如序列表中SEQ ID No.2所示。

优选的，原癌基因VEGF的启动子的核苷酸序列如序列表中SEQ ID No.3所示。

优选的，原癌基因Ret的启动子的核苷酸序列如序列表中SEQ ID No.4所示。

优选的，原癌基因c-kit1的启动子的核苷酸序列如序列表中SEQ ID No.5所示。