[发明专利]一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法

说明书

本发明涉及一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法，本发明所述的钆塞酸二钠中间体如下所示：

技术领域

本发明属于药物纯化领域，涉及一种钆塞酸二钠中间体及其盐的纯化方法。

背景技术

钆塞酸二钠(Gadoxetic aciddisodium，Gd-EOB-DTPA)，是德国先灵公司开发的具有肝脏特异性的钆螯合剂磁共振造影剂，用于肝脏病变的早期诊断，2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体(EOB-DTPA)螯合而成，正常细胞选择性的吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组织的T1驰豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏病变的早期诊断和治疗。

钆塞酸二钠中间体1是合成钆塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium，Gd-EOB-DTPA)的关键中间体，其化学名称为((S)-N1-(2-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)丙烷-1,2-二胺)，其结构式如下：

目前，常用的钆塞酸二钠中间体1的纯化方法为：将中间体1粗品溶于乙醇，再往溶液里通入氯化氢气体，中间体1以盐的形式析出得到。采用该方法得到的钆塞酸二钠中间体1纯度不高，在95％以下。如果想进一步得到99％或者更高纯度的钆塞酸二钠中间体1时，上述的纯化方法很难达到预期效果。

为了保证钆塞酸二钠后续的研发和生产过程中对中间体的控制，从而能够准确的控制钆塞酸二钠原料药及制剂终产品的质量，常常选用钆塞酸二钠中间体1作为检测对象，评定钆塞酸二钠的质量。

如果钆塞酸二钠中间体1的纯度过低，会对最终产品的质量产生影响，不能得到满足质量标准的最终产品。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，目的在于提供一种有效提高钆塞酸二钠中间体纯度的纯化方法。

本发明所述的钆塞酸二钠中间体，结构如下所示：

本发明所述的钆塞酸二钠中间体的纯化方法：

将钆塞酸二钠中间体(盐或游离碱)粗品溶于水中，吸附树脂吸附，纯化水或极性溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩得高纯度钆塞酸二钠中间体。

其中，钆塞酸二钠中间体粗品以其盐或游离碱的形式存在。该粗品属于现有产品，可以在市场上购买到。

其中，所述吸附树脂为大孔吸附树脂，树脂骨架为聚苯乙烯/二乙烯苯聚合物；大孔吸附树脂的孔径为100-250A°。

其中，所述极性溶剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈中的一种或几种；

其中，所述洗脱温度为10～30℃；

其中，所述溶解所用水与钆塞酸二钠中间体粗品重量比为1～10:1；

其中，所述树脂倍量与钆塞酸二钠中间体粗品比为7～100:1。

本发明的纯化方法中，优选的，

溶剂选自：甲醇、乙醇中的一种；

所述树脂型号优选为LS-620，LX-18，XAD-1600中的一种或几种；

所述树脂倍量优选7～50:1；

所述水重量与钆塞酸二钠中间体粗品比优选1～5:1；

所述洗脱温度优选15～25℃。

进一步优选的，本发明的纯化方法：