[发明专利]一种艾托莫德的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾托莫德的制备方法，以溴苯为起始原料采用汇聚式合成路线制备艾托莫德，该方法收率高，成本低，三废污染少，操作简便，具有较高的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种制备艾托莫德的新方法，属于医药技术领域。

背景技术

艾托莫德及其盐酸盐是中国医学科学院药物所研发的新型针对S1P1受体的免疫抑制剂，是治疗银屑病新型药物，现正处于Ⅰ期临床试验阶段。从前期取得的实验数据来看，该化合物具有很好的药理活性，有可能应用于临床治疗当中。

关于艾托莫德及其盐酸盐的传统的制备，采用线性合成的方法，以联苯为起始原料，经过付克酰基化、偶联、还原、再付克酰基化、酯化、环合、还原、水解、盐酸化，最终得到产物，艾托莫德或艾托莫德盐酸盐。该路线经九步反应得到终产物，总收率为14.4％(参见肖琼等人，Chin.J.Med.Chem.[中国药物化学杂志]，2016，132，307-312)。

上述文献公开的艾托莫德及盐酸盐合成路线采用“线性”合成方法，合成路线长，收率低，且在合成过程中，需要进行柱层析，成本高。且路线中使用大量溶剂及路易斯酸，三废处理困难，环境污染大。

发明内容

发明简述

基于上述路线存在的问题，我们设计了一种新的艾托莫德的制备方法，路线如下所示

艾托莫德的制备路线如式1所示，包括以下步骤:第一步关键中间体5与化合物6在钯催化剂催化下发生suzuki偶联反应生成化合物7，第二步进行酰胺水解得到化合物8(艾托莫德)，最后一步进行盐酸化得到终产物艾托莫德盐酸盐。从溴苯出发，经四步反应(式2)得到关键中间体5，再经偶联、水解、盐酸化得到艾托莫德盐酸盐计总收率35.7％。

艾托莫德的新合成方法，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续水解反应得到艾托莫德。中间体5可由化合物4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到。

中间体6可以以苯为起始原料得到，第一步：将苯进行付克酰基化反应得中间体13；第二步：中间体13与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联得中间体14；第三步：中间体14还原苄位羰基得中间体15；第四步：使用液溴溴化中间体15得中间体 11，第五步：中间体11经硼氢化钠还原得到中间体6。

中间体6还可以通过以下方法得到；第一步：将化合物14先经硼氢化钠还原得中间体16；第二步：中间体16经过钯-碳中压氢解得中间体17；最后一步：中间体17在乙酸内进行液溴溴化制得中间体6。

中间体5和6的偶联反应优化条件包括：①所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，在有配体或无配体的条件下反应，优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ)(Pd-Dimer)、1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯 (Pd(dptf)₂Cl₂)、醋酸钯(Pd(OAc)₂)；更优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ) (Pd-Dimer)。②Pd-Dimer、Pd(dptf)₂Cl₂、Pd(OAc)₂等钯催化剂的摩尔用量是 0.1％-6.0％；优选0.1％-1.0％,更优选0.1％-0.6％。③催化偶联反应还需要盐的存在，包括碳酸盐或氟化物盐；优选碳酸钾和氟化钾；更优选碳酸钾。④反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行，也可以用混合溶剂进行反应；所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水，或者它们的混合物；优选乙醇-水或水；更优选水作为反应溶剂。

本路线需制备目标化合物的关键中间体5和16

发明详述