[发明专利]一种不对称合成石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane的方法

权利要求书

1.一种不对称合成石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤(a)：将式(2)化合物溶于三氟乙酸中，进行第一取代反应，而后将产物溶于有机溶剂中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、三乙胺与2-碘胡椒苯甲酸，进行第二取代反应，得到式(3)化合物；

步骤(b)：将式(3)化合物、醋酸碘苯和碘溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到亚胺阳离子中间体化合物；然后加入三氟乙酸与三乙基硅氢，进行加成反应，得到式(4)化合物；

步骤(c)：将式(4)化合物、2,6-对二叔丁基对甲酚和氟化钾溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到式(5)化合物；

步骤(d)：将式(5)化合物溶于有机溶剂中，加入醋酸钯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和碱，进行加成反应，得到式(6)化合物；

步骤(e)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入雷尼镍与氢气，进行还原反应，得到式(7)化合物；

步骤(f)：将式(7)化合物溶于第一有机溶剂中，加入四氢铝锂，进行第一还原反应；然后，在第二有机溶剂中，再加入雷尼镍与氢气，进行第二次还原反应，得到如式(1)所示的化合物石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane(1)；

反应如路线(I)所示：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，

所述有机溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种；

所述第一取代反应的温度为室温；

所述第一取代反应的时间为3小时～5小时；

所述第二取代反应的温度为室温；

所述第二取代反应的时间为36小时～48小时；

所述式(2)化合物与2-碘胡椒苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑的摩尔比为1：(1-2)：(1-5)：(1-5)。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，

所述消去反应的温度为-20℃～25℃；

所述消去反应的时间为0.5～2小时；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或多种；

所述消去反应在8W～200W白炽灯的照射下进行；

所述加成反应的温度为0～40℃；

所述加成反应的时间为1小时～2小时；

所述式(3)化合物，醋酸碘苯，碘和三乙基硅氢的摩尔比为1:2:(0.1～0.5):5。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，

所述有机溶剂为甲苯、苯、1,2-二氯苯中的一种或多种；

所述消去反应的温度为110℃～160℃；

所述消去反应的时间为2～6小时；

所述式(5)化合物和2,6-对二叔丁基对甲酚、氟化钾的摩尔比为1:(6～7):(3～4)。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，

所述加成反应的温度为50℃～100℃；

所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种；

所述有机溶剂选自苯、甲苯、1,2-二氯苯、四氢呋喃中的一种或多种；

所述加成反应的时间6小时～18小时；

所述式(5)化合物、醋酸钯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和碱的摩尔比为1：(0.1-1)：(0.1-1)：(1-5)。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，

所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或多种；

所述还原反应的温度为0℃～25℃；

所述还原反应的时间0.5小时～2小时；

所述式(6)化合物与雷尼镍的摩尔比为1：(0.5-2)。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，

所述第一有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；

所述第一还原反应的温度为25℃～60℃；

所述第一还原反应的时间0.5小时～2小时；

所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或多种；

所述第二还原反应的温度为0℃～25℃；

所述第二还原反应的时间6小时～24小时；

所述式(7)化合物、四氢铝锂与雷尼镍的摩尔比为1：(1-10)：(1-5)。