[发明专利]一种不对称合成石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane的方法

说明书

本发明公开了一种不对称合成石蒜科生物碱(+)‑γ‑lycorane便捷高效的方法。所述方法以内脂式(2)化合物为起始原料，经过缩合反应、脱羧反应、还原反应等六步反应制备得到石蒜科生物碱(+)‑γ‑lycorane。该方法从廉价易得的原料出发操作过程简便、合成路线简短，为后续实现lycorine类石蒜科系列分子的规模化生产及研究构效关系提供良好的技术支持。

技术领域

本发明属于有机化合物合成工艺应用技术领域，具体涉及一种不对称合成石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane的方法。

背景技术

石蒜科属单子叶植物，是重要的观赏经济型植物，该科植物可以分为13族，全球一共有85属共1200多种，而单单在我国就有14属140多种的石蒜科植物。而从石蒜科植物中分离得到的石蒜科生物碱由于其良好的生物活性(抗肿瘤、抗细菌、抗病毒等)，一直是广大科学家所关注的对象。在石蒜科生物碱种类中有一类重要的组成分类，即lycorine类石蒜科生物碱，此类石蒜科生物碱在骨架结构上具有鲜明的特点：含有那他烷环系-吡咯[d，e]菲啶环系。从1877年第一个lycorine类石蒜科生物碱lycorine被成功分离得到到现在，lycorine类石蒜科生物碱表现出其广泛的生物活性如：抗病毒活性、抗肿瘤、抑制蛋白质合成等。

在已有的合成方法中很多的合成方法都是消旋合成，而其中的不对称合成方法中步骤繁琐或使用昂贵的金属试剂都不利于对此类生物碱的合成与生物活性的研究。

发明内容

本发明提供了一种不对称合成石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane的便捷高效的方法。所述方法能够从廉价易得的原料出发，操作过程简便、合成路线简短，合成过程中未使用昂贵过渡金属催化剂完成对(+)-γ-lycorane的不对称合成，为后续实现lycorine类石蒜科系列分子的规模化生产及研究构效关系提供良好的技术支持。

本发明提供的一种新的制备如式(1)所示的石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane化合物的不对称合成方法，该方法以式(2)化合物内脂为起始原料，经过缩合反应、脱羧反应、还原反应等六步反应制备得到。

具体包括以下步骤：

步骤(a)：将式(2)化合物溶于三氟乙酸中，进行第一取代反应，而后将产物溶于有机溶剂中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、三乙胺与2-碘胡椒苯甲酸，进行第二取代反应，得到式(3)化合物。

步骤(b)：将式(3)化合物、醋酸碘苯和碘溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到亚胺阳离子中间体化合物；然后加入三氟乙酸与三乙基硅氢，进行加成反应，得到式(4)化合物。

步骤(c)：将式(4)化合物、2,6-对二叔丁基对甲酚和氟化钾溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到式(5)化合物。

步骤(d)：将式(5)化合物溶于有机溶剂中，加入醋酸钯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和碱，进行加成反应，得到式(6)化合物。

步骤(e)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入雷尼镍与氢气，进行还原反应，得到式(7)化合物。

步骤(f)：将式(7)化合物溶于第一有机溶剂中，加入四氢铝锂，进行还原反应；然后，在第二有机溶剂中，再加入雷尼镍与氢气，进行第二次还原反应，得到如式(1)所示的化合物石蒜科生物碱(+)-γ-lycorane。

反应如路线(I)所示：

路线(I)

步骤(a)中，所述第一取代反应的温度为室温；优选地，为25℃。

步骤(a)中，所述第一取代反应的时间为3小时～5小时；优选地，为3小时、4小时、5小时；进一步优选地，为3小时。